4. Therapieerfolgsermittlung

Voraussetzung für jede Behandlung, die den Prinzipien der Qualitätssicherung genügt, sollte ihr eindeutiger Wirkungsnachweis sein. Für medikamentöse antirheumatische Therapieformen sind die Grundregeln ihrer klinischen Prüfung als gemeinsame Richtlinien der WHO und der Europäischen Liga gegen Rheumatismus (EULAR) für den Untersucher festgelegt (61). Sie besitzen auch heute noch unveränderte Gültigkeit, obwohl zunehmend auch der klinischen Beobachtung (40) und Studien mit "historischen", nichtrandomisierten Kontrollen (18) Bedeutung zugemessen wird. Die Erkenntnisse zu den speziellen Methoden rheumatologischer Therapieerfolgsermittlung befinden sich derzeit in einem Prozeß der Neubewertung, so daß die Ausführungen dieses Kapitels noch mehr als die der anderen Abschnitte als vorläufig zu betrachten sind.

Therapieerfolgsermittlung in der Sprechstunde

Jeder Arzt, ob Allgemeinmediziner oder Spezialist, sollte bei jeder Behandlungsform ein Minimum an Wirkungskontrolle der verordneten Therapie durchfuhren. Bereits die Auskunft des Patienten auf eine einfache Frage nach Wirkung und möglichen Nebenwirkungen gibt dabei weitgehende und in der Regel recht verläßliche Hinweise. Je nach Spezialisierungsgrad des Behandlers sollten bei Patienten mit Erkrankungen des Bewegungsapparates aber auch schon gezielte Fragen gestellt bzw. Untersuchungen durchgeführt werden. Aus dem nachfolgend näher erläuterten Methodenspektrum können je nach Krankheitsbild, Medikamentengruppe und den Möglichkeiten des Untersuchers z.B. die Dauer der Morgensteifigkeit, verschiedene Skalen, Schmerz- und Funktionsfragebögen ausgewählt werden.
Für große Teile der nichtmedikamentösen Therapie, wie die Physio- und Ergotherapie, von psychologischen und operativen Behandlungen, steht die Evaluation nach naturwissenschaftlichen Prinzipien noch aus. Auf sie kann nur kurz hingewiesen werden. Ebenso aus Gründen des begrenzten Umfanges mußten außergewöhnlich viele Literaturverweise aufgenommen werden.

Klinische Methoden

Allgemeine methodische Fragen

Für die Beurteilung von Verfahren zur Ermittlung des Behandlungserfolges - hier vorwiegend bei Rheumatoider Arthritis (RA) - sind eine ganze Reihe verschiedener Faktoren von Bedeutung:

• Empfindlichkeit (Sensitivität), d.h. das Ausmaß der Veränderung.
• Verläßlichkeit als Maß der Intra- und Interobservervariation. Diese kann sehr beträchtlich sein, beträgt bis zu 50 % der durchschnittlichen Messung und ist durch Schulung wenig beeinflußbar (48).
• Validität, d.h. die Wertigkeit im Vergleich zu anderen Erfolgsparametern auf verschiedenen inhaltlichen Ebenen (20).
• Schwierigkeitsgrad der Durchführung.
• Anwendbarkeit in Abhängigkeit von den benötigten technischen Voraussetzungen oder der Erlernbarkeit.
• Zeit- und Kostenfaktoren.

Das Studiendesign wird in den erwähnten WHO/EULAR-Richtlinien erörtert.

Krankheitsaktivität

Abgesehen von den Akutphasereaktanten, die unter den Laborwerten aufgeführt sind, können die folgenden Kriterien bzw. Untersuchungsmethoden zumindest partiell als Ausdruck der entzündlichen Prozeßaktivität aufgefaßt werden:

• Dauer der Morgensteifigkeit.
• Zeit für das Zurücklegen einer abgemessenen Gehstrecke (in angloamerikanischen Publikationen oft 50 Fuß).
• Griffstärke, gemessen mit verschiedenen Varianten von Dynamometern/Vigorimetern, ist ein schon lange bewährtes Maß der Krankheitsaktivität. Ouantitative Methoden zur Bestimmung der maximalen isometrischen Stärke (Ergometrie) mit Instrumenten auf mechanischer oder elektronischer Basis können insbesondere zu Therapiestudien bei Polymyositis/Dermatomyositis (53), aber auch zur Ermittlung des Trainingseffektes der Physio- und Ergotherapie herangezogen werden.
• Zahl der druckempfindlichen, schmerzhaften Gelenke: Untersuchung von 68 (20), in einer späteren Publikation von 28 Gelenken (23).
• Ritchie-Gelenkindex: Zahl der schmerzhaften Gelenke mit einer Vierpunkteskala nach dem Grad der Schmerzhaftigkeit (47).
• Ermittlung von Gelenkschwellungen durch Palpation oder Umfangsmessungen der Gelenke.
• Zahl der geschwollenen Gelenke (66 Gelenke, wie oben ohne Berücksichtung der Hüften).
• Patientenangabe des Schmerzes anhand einer horizontalen, visuellen Analogskala (meist 10 cm; Endpunkte = kein bzw. unerträglicher Schmerz; siehe auch Schmerzmessung).
• Patientenangabe zur generellen Krankheitsaktivität auf der gleichen Analogskala.
• Globale Einschätzung des Arztes zur Krankheitsaktivität, gleiche Analogskala.
• Lansbury-Gelenkindex (33): Summe der aktiven Gelenke (Druckschmerz und Schmerz bei passiver Bewegung), Mitbewertung jedes einzelnen Gelenkes unter Berücksichtigung seiner Oberfläche, Modifikation durch Keysser.

Die vom Patienten selbst auszufüllenden Fragebögen können in einigen ihrer Aspekte ebenfalls die Krankheitsaktivität widerspiegeln:

• AIMS - Arthritis Impact Measurement Scales (36): Neun Skalen, von denen jede mit vier bis sieben (insgesamt 45) Fragepunkten belegt ist. Es gibt mehrere Modifikationen z.B. AIMS 11 (37), darunter auch eine deutschsprachige (30). Die Skalen betreffen (1) Mobilität, (2) körperliche Aktivität, (3) Geschicklichkeit, (4) Haushalt, (5) soziale Aktivitäten, (6) Aktivitäten des täglichen Lebens, (7) Schmerz, (8) Depressivität, (9) Ängstlichkeit.
• HAQ - Health Assessment Questionnaire (7, 21): Fragen aus 9 Bereichen vorwiegend zu den Aktivitäten des täglichen Lebens und zur Sexualität mit je 1-4, insgesamt 19 Items, Angaben des Patienten nach 4 Schwierigkeitsgraden von unbehindert bis unfähig.
• FFb-H - Funktionsfragebogen Hannover (60): Die am häufigsten verwendete Form enthält 18 Fragen zu Aktivitäten des täglichen Lebens, die mit einer dreistufigen Skala (Ja/Ja, mit Mühe/Nein oder nur mit fremder Hilfe) der Antwortmöglichkeiten versehen sind.

Auch die Thermographie/Hauttemperaturmessung sowie die Funktionsstadien (28) und Remissionskriterien des American College of Rheumatology (ACR) können als Maß der Krankheitsaktivität gelten, wurden aber bisher recht selten in klinische Studien einbezogen.

Bewegungsfunktion

Hier sind folgende Maße in Gebrauch:

• Patientenangabe mittels Analogskala, Endpunkte = unbehinderte bzw. keine erhaltene Bewegungsfunktion.
• Bewegungsumfang an Einzelgelenken nach der 0-Durchgangsmethode. Sie wird vorwiegend bei Bewertung einzelner oder weniger Gelenke durchgeführt, kann aber auch für einige wichtige Gelenke zusammengefaßt als Kombinationsmaß verwendet werden.
• BFT-Bewegungsfunktionstest nach Keitel (17, 61): 24 exakt beschriebene Aufgaben, die je nach Grad der Durchführung mit 0-6 Punkten bewertet werden. Die unbehinderte Bewegungsfunktion entspricht einer Punktezahl von 100.

Schmerz

Bezüglich der umfangreichen Probleme der Schmerzmessung muß auf die Literatur verwiesen werden (6). In der Rheumatologie, vor allem zur Anwendung in therapeutischen Studien, hat sich die geschilderte visuelle Analogskala durchsetzen können. Andere Methoden, wie numerische bzw. verbale Skalen oder die instrumentelle Messung mit verschiedenen Typen von Algometern/Dolorimetern sind weniger gebräuchlich. Bei Krankheitsbildern, wo die Schmerzmessung eine besonders große Rolle spielt, z.B. bei unspezifischem Rückenschmerz oder Fibromyalgie-Syndrom, sollten multiple Methoden auch zur Ermittlung der Schmerzperzeption und des Schmerzverhaltens angewendet werden.

Lebensqualität

In den letzten Jahren hat man zunehmend erkannt, daß Aspekte der generellen Lebensqualität bei Langzeitstudien, insbesondere zur Wirksamkeit der sog. Basistherapeutika zu wenig eingesetzt werden und ist um Abhilfe bemüht (2, 10). Ein standardisiertes Meßinstrument steht in Form des EUROQOL (56) zur Verfügung.

Kombination von Tests

Die entscheidende Frage ist, welche Kombinationen des bisher genannten und von den später zu besprechenden paraklinischen Untersuchungsmethoden bei Medikamentenprüfungen oder Outcome-Messungen eingesetzt werden sollen. Auf verschiedenen Konsensuskonferenzen 1986 bis 1992 gab es u.a. die folgenden Vorschläge (19).

- Gelenkindex, Schmerz und globale Wirksamkeit,
- aktive Gelenke, Schmerz, globale Wirksamkeit, Morgensteifigkeit und Griffstärke,
- Ritchie-Index, Schmerz, HAQ, BSG, CRP, Röntgenaufnahmen der Hände und Füße,
- Schmerzskala, Patienten- und Arzturteil, Analogskala der physischen Behinderung, Zahl der schmerzhaften und geschwollenen Gelenke.

Ein von niederländischen Autoren (59) vorgeschlagener Disease Activity Score (DAS) enthält die Einzelvariablen Ritchie-Index, Zahl der geschwollenen Gelenke, BSG und allgemeiner Gesundheitszustand. Von den Rheumatologen der USA wurde schließlich eine Kombination von acht Einzeltests vorgeschlagen (20) und auf der internationalen Konferenz in Maastricht 1992 (Outcome Measures in Rheumatoid Arthritis Clinical Trials - OMERACT) akzeptiert (57). In jüngster Zeit wurde ein ähnliches Verfahren von Stucki (55) empfohlen. Die von ihm verwendeten Instrumente berücksichtigen Outcome- (HAQ sowie RADAI-Symptomfragebogen einschließlich der digitalen Analogskala Schmerz) und Statusmessungen (DAS, Score der Muskelkraft - MSI - und der Röntgenveränderungen).

Zusammengesetzte Parameter (Indizes)

Ein erster gepoolter, aus unterschiedlichen Einzelmessungen zusammengestellter Globalindex der Krankheitsaktivität ist der System-Index nach Lansbury. Er enthält 5 feste Kriterien, die jeweils empirisch gewichtet sind: Dauer der Morgensteifigkeit und Zeit bis zum Auftreten von Schwächesymptomen, Griffstärke, Tagesdosis von Salizylaten, BSG-Wert. Vorteile eines derartigen Systemindex sind die Vermeidung multipler Werte sowie eine verbesserte klinische Validität und Empfindlichkeit. Nachteilig wirken sich die Schwierigkeiten bei der Gewichtung und das Zusammenwürfeln unterschiedlicher Maße ("Äpfel und Birnen") aus (5). Insgesamt kann man aber davon ausgehen, daß ein gepoolter Index aussagekräftiger als Einzelmaße ist - vorausgesetzt, er enthält mehrere (mindestens zwei) klinische Parameter, die eine niedrige Korrelation untereinander aufweisen, z.B. Zahl der aktiven Gelenke, Morgensteifigkeit, Griffstärke und BSG (25).

Methodenvergleiche

Unter den zahlreichen vergleichenden Untersuchungen von Prüfparametern ist als Beispiel in Tabelle 1 die Rangfolge nach Empfindlichkeit der jeweils empfindlichsten vier Maße dargestellt. Die Zahl der insgesamt geprüften Variablen findet sich in der letzen Spalte der Tabelle.
In eigenen Untersuchungen (32) war die Empfindlichkeit nach der prozentualen Veränderung von Messungen bei Prüfung von nichtsteroidalen Antirheumatika (NSA) bei der Morgensteifigkeit am größten und nahm in der folgenden Reihenfolge ab: Ruheschmerz > Bewegungseinschränkung > Bewegungsschmerz jeweils Analogskalen) > Ritchie-Index > Dynamometerwert > Gehzeit (30 m) > BFT. Die relativ geringe Empfindlichkeit des

Tabelle 1. Die jeweils vier empfindlichsten Tests bei drei Prüfungen von Antirheumatika; verkürzt nach (20)

Autor, Jahr, Prüfung	Rang	Methode	Zahl der insgesamt geprüften Variablen
Anderson et. al.  1983  3 klinische Prüfungen  Von NSA  Bombardier et. al.  1991  Prüfung von  Auranofin  Gotzsche  1990  Metaanalyse von  130 NSA-Prüfungen	1  2  3  4  1  2  3  4  1  2  3  4	Zahl schmerzhafter Gelenke  BSG  Zahl geschwollener Gelenke  Globaleinschätzung Arzt  Globaleinschätzung Patient  Allgemeiner Gesundheitszustand  Keitel-Index  BSG  Globaleinschätzung Patient  Schmerz  Zahl schmerzhafter Gelenke  Ritchie-Index	15        9        10

BFT läßt diesen für Kurzzeituntersuchungen als relativ wenig geeignet erscheinen.

Nebenwirkungen

Die Arbeitsgruppe um Fries gab 1990 einen Toxizitätsindex an, der erstmals einen Vergleich der Nebenwirkungshäufigkeit und -schwere verschiedener Gruppen von Antirheumatika (NSA, Kortisonoide, Basistherapeutika) ermöglichte (22). Er berücksichtigt 36 Symptomkategorien, Veränderungen verschiedener Laborparameter und die medikamentenbedingten Hospitalisierungstage. Während der OMERACT-Folgekonferenz (OMERACT 11, 1994) wurden diese Aspekte ausführlich diskutiert (14). Die überwiegende Zahl der Teilnehmer votierte für die Berücksichtigung eines Toxizitätsindex bei zukünftigen Medikamentenprüfungen.

Paraklinische Methoden

Laborwerte

Obgleich immer wieder versucht wurde, die subjektive Komponente klinischer Untersucher durch Verwendung objektiver Parameter zu umgehen, waren diese Bemühungen bisher nicht sehr erfolgreich. Bei fast jedem der vielen möglichen Aktivitätsparameter, wie dem Hämoglobinwert, Hämatokrit, MCV, dem Histidin und den SH-Gruppen im Serum, der Serum- und Plasmaviskosität, den Fibrinogen- und Immunglobulinspiegeln, sowie den Rheumafaktoren zeigte sich, daß entweder keine Veränderung oder diese nur bei einem Teil der Patienten parallel zur klinischen Besserung auftrat (13, 16). Abgesehen von der Bestimmung Antinukleärer Antikörper und der Komplementspiegel bei systemischem Lupus erythematodes (SLE) haben, wie oben geschildert, nur die Akutphasereaktanten BSG und CRP den Test der Zeit bestanden. Ob in Zukunft Marker der Matrixdegradation, Zytokine und Zytokininhibitoren, Kollagen- und Proteoglykan-Abbauprodukte verläßliche und praktikable Aktivitätskriterien abgeben, ist ungewiß.

Bildgebende Verfahren

Seit über dreißig Jahren werden radiologische Befunde als wichtigste Einzelparameter zur Bewertung der Folgen und des Verlaufes entzündlich-destruktiver Arthropathien herangezogen. Sie sollten obligat zum Evaluierungsprogramm gehören, wenn in Langzeituntersuchungen eine Effektivitätsbeurteilung der Basistherapie oder die Prozeßbeeinflussung durch eine niedrigdosierte Kortisonoidbehandlung untersucht werden soll.
Als Bewertungssysteme stehen grundsätzlich die von Sharp (49, 50) bzw. von Larsen (34) zur Verfügung, die beide in einer Reihe von Modifikationen angegeben worden sind. Während bei dem ersteren nur Handgelenke und Hände (in einer neueren Version auch zusätzlich die Vorfüße) nach dem Grad der Gelenkspaltverschmälerung und der Erosionen bewertet werden, ist der Score nach Larsen auf alle Gelenke anwendbar. Er unterscheidet aber nicht nach der Art der radiologischen Veränderungen, sondern gibt global den Grad der Zerstörung mit einer Skalierung von 0-5 an. Selbst nach der letzten umfassenden Expertendiskussion auf diesem Gebiet (43, 60) - siehe auch die Publikationen der Referate in Z Rheumatol (1995) 22: 1779-1799 und 1974-2003 - sind eine Reihe von Fragen offen geblieben. Abgesehen von den Schwierigkeiten, die durch unterschiedliche Projektionen, Film- und Aufnahmequalität entstehen, reflektiert die Schwere der radiologischen Veränderungen nicht unbedingt die Entzündungsaktivität oder den Funktionszustand der Patienten. In Vergleichsuntersuchungen ergaben sich zwar Korrelationen der Röntgenveränderungen mit Akutphasereaktionen und der Zahl der geschwollenen, aber nicht mit der der druckschmerzhaften Gelenke (20). Die Sharp-Methode erscheint überlegen in Bezug auf Empfindlichkeit und Reproduzierbarkeit. Dagegen ist der Larsen-Score insbesondere in seiner letztangegebenen Variante offenbar leichter und schneller durchführbar (41).
Auch auf dem Gebiet der bildgebenden Therapieerfolgsparameter sind Fortschritte durch digitalisierte Bildentwicklung und Einbeziehung von MRT, der Messung der peripheren Knochenmasse zur Erfassung der frühen, entzündungsbedingten Osteoporose im Handskelett (44) und der Sonographie zu erwarten.

Erfolgsermittlung bei speziellen Krankheitsbildern

Die Aktivitäts- und Funktionsdiagnostik bei Psoriasis-Arthritis weist kaum Unterschiede zu der bei RA auf; dies trifft auch für die Interobserverdifferenzen zu (24). Für einen Index zur Krankheitsaktivität bei reaktiver Arthritis wird neben BSG und Zahl der geschwollenen Gelenke die Aufnahme der Anzahl extraartikulärer Manifestationen vorgeschlagen (58). Zu weiteren Besonderheiten bei einzelnen Entitäten siehe Tabelle 2.

Tabelle 2. Meßinstrumente bei verschiedenen Krankheitsbildern

Krankheitsbild	Instrumente	Literatur
Juvenile chronische Arthritis  Spondylitis ankylosans  Kollagenosen      Fibromyalgie-Syndrom  Degenerative Gelenkerkrankungen	Skalierte Funktionsfragebogen  Funktionsmaße der klinischen Routine.  verschiedene SLE-Indices  Hautscores bei Sklerodermie  Vasculitis-Aktivitätsindex  Polymyositis/Dermatomyositis  Teile des HAQ, AIMS  Funktionelle Indices	29, 39, 63  1, 9, 27, 31  12, 52  4  38  53  8, 51  3, 15, 26, 45

Erfolgsermittlung bei speziellen Therapieformen

Einige Hinweise dazu sind in Tabelle 3 zusammengefaßt.

Tabelle 3. Besonderheiten der Erfolgsernittlung bei verschiedenen Therapiearten

Behandlungsform	Methodik	Literatur
Biologische Agentien  Intraartikuläre Injektion  Operative Therapie  Physio- und Ergotherapie  Transkutane Therapie	Ggf. Einbeziehung genetischer Faktoren  Genaue Funktionsdiagnostik am Einzelgelenk, evtl. Seitenvergleich  Funktionsdiagnostik, evtl. Maße der  Lebensqualität  Kontrollierte Studien sind zu fordern,  doppelblindes Design anzustreben  Doppelblinde, randomisierte Studien	54  11, 35  26  25  46

Literatur

1. Averns HL, Oxtoby J, Taylor HG, Jonis PN, Cziedzic K, Dawes PT (1996) Radiological outcome in ankylosing spondylitis: Use of the Stroke ankylosing spondylitis score (SASSS). Brit J Rheumatol 35: 373 - 376
2. Bakker K, van der Linden S (1995) Health related utility measurement: An introduction. J Rheumatol 22: 1197 - 1199
3. Bellamy N (1995) Outcome measurement in osteoarthritis clinical trials. J Rheumatol Suppl 43: 49 - 51
4. Black CM (1995) Measurement of skin involvement in scleroderma. J Rheumatol 22: 1217 - 1219
5. Boers M, Tugwell P (1993) The validity of pooled outcome measures (indices) in rheumatoid arthritis trials. J Rheumatol 20: 568 - 574
6. Bradley LA (1993) Pain measurement in arthritis. Arthritis Care Res 6: 178 - 186
7. Brühlmann P, Stucki G, Michel BA (1994) Evaluation of a german Version of the physical dimensions of the health assessment questionnaire in patients with rheumatoid arthritis. J Rheumatol 21: 1245 - 1249
8. Burckhardt CS, Clark SR, Bennett RM (1991) The fibromyalgia impact questionnaire:Developement and validitation. J Rheumatol 18: 728 - 733
9. Calin A (1995) Ankylosing spondylitis: Defining disease status and the relationship between radiology, metrology, disease activity, function, and outcome. J Rheumatol 22: 740 - 744
10. Carr AJ, Thompson PW, Kirwan JR (1996) Quality of life measures. Brit J Rheumatol 35: 275 - 281
11. Centeno LM, Moore ME (1994) Rheumatologists' use of intraarticular steroids for the knee (Abstract) Arthr Rheum (Suppl) 34: 334
12. Corzillius M, Schroeder JO, Euler HH (1 991) Vergleich dreier Indizes zur Erfassung der Krankheitsaktivität bei systemischem Lupus erythematodes. Z Rheumatol 50: 371 - 377
13. Cush JJ, Lipsky PE, Postlethwaite AE, Schrohenloher RE, Saway A, Koopmann WJ (1990) Correlation of serologic indicators of inflammation with effectivenes of nonsteroidal antiinflammatory drug therapy in rheumatoid arthritis. Arthr Rheum 33: 19 - 28
14. Day RO, Ouinn DI, Conaghan PG, Tett SE (1995) Adverse drug reactions and their measurement in the rheumatic diseases. J Rheumatol 22: 983 - 988
15. Dieppe P, Brandt KD, Lohmander S, Felson DT (1995) Detection and measuring discase modification in osteoarthritis. Need for standardized methodology. J Rheumatol 22: 201 - 203
16. Dixon JS, Hayes S, Constable PDL, Bird HA (1988) What are the "best" measurements for monitoring patients during short-term second-line therapy? Brit J Rheumatol 27: 37 - 43
17. Eberl DR, Fasching V, Rahlfs V, Schleyer 1, Wolf R (1976) Repeatibility and objectivity of various measurements in rheumatoid arthritis. Arthr Rheum 19: 1278 - 1286
18. Felson DT (1991) Clinical trials in rheumatoid arthritis under attack: Are practice based observational studies the answer? J Rheumatol 18: 951 953
19. Felson DT, Anderson JJ, Meenan RF (1990) Review. Time for changes in the design, analysis, and reporting of rheumatoid arthritis clinical trials. Arthr Rheum 33: 140 - 149
20. Felson DT, Anderson JJ, Boers M, Bombardier C, Chernoff M, Fried W, Furst D, Goldsmith C, Kieszak S, Lightfoot R, Paulus H, Tugwell P, Weinblatt M, Widmark R, Williams HJ, Wolfe F (1993) The American College of Rheumatology preliminary core set of disease activity measures for rheumatoid arthritis clinical trials. Arthr Rheum 36: 729 - 74
21. Fries JF, Spitz P, Kraines RG, Holman HR (1980) Measurement of patient outcome in arthritis. Arthr Rheum 23: 137 - 145
22. Fries JF, Spitz PW, Williams CA, Bloch DA, Sing G, Hubert HB (1990) A toxicity index for comparison of side effects among different drugs. Arthr Rheum 33: 121 - 130
23. Fuchs HA, Pincus T (1994) Reduced joint counts in controlled clinical trials in rheumatoid arthritis. Arthr Rheum 37: 470 - 475
24. Gladman DD, Farewell V, Buskila D, Goodman R, Hamilton L, Langevitz P, Thorne JC (1990) Reliability of measurements of active and damaged joints in psoriatic arthritis. J Rheumatol 17: 62 - 64
25. Goldsmith C, Smythe HA, Helewa A (1993) Interpretation and power of a pooled index. J Rheumatol 20: 575 - 578
26. Hawker G, Melfi C, Paul J, Green R, Bombardier C (1995) Comparison of a generic (SF-36) and a disease specific (WOMAC) instrument in the measurement of outcomes after knee replacement surgery. J Rheumatol 22:1193 - 1196
27. Hidding A, de Witte L, van der Linden S (1994) Determinants of selfreported health status in ankylosing spondylitis. J Rheumatol 21: 275 278
28. Hochberg MC, Chang RW, Dwosh 1, Lindsay S, Pincus T, Wolfe F (1992) The American College of Rheumatology 1991 revised criteria for the classification of global functional status in rheumatoid arthritis. Arthr Rheum 35: 498 - 502
29. Howe S, Levinson J, Shear E, Hartner S, McGirr G, Schulte M, Lovell D (1991) Development of a disability measurement tool for juvenile rheumatoid arthritis. Arthr Rheum 34: 873 - 880
30. Jäckel W, Cziske R, Schodeat T, Jacobi E (1985) Messung der körperlichen Beeinträchtigung und der psychosozialen Konsequenzen (patient outcome) bei rheumatoider Arthritis. Akt Rheumatol 10: 43 - 52
31. Jenkinson TR, Mallorie PA, Whitelock HC, Kennedy LG, Garrett SL, Calin A (1994) Defining spinal mobility in ankylosing spondylitis (AS): The Bath AS Metrology Index. J Rheumatol 21: 1694 - 1698
32. Keitel W (1988) Das Messen in der Rheumatologie - Probleme der Standardisierung und Verläßlichkeit. Akt Rheumatol 13: 43 - 46
33. Lansbury J, Haut DD (1956) Ouantification of the manifestations of rheumatoid arthritis. 4. Area of joint surfaces as an index to total joint inflammation and deformity. Amer J Med Sci 232: 150 - 155
34. Larsen A (1995) How to apply Larsen score in evaluating radiographs of rheumatoid arthritis in longterm studies. J Rheumatol 22: 1974 - 1975
35. McCarty DJ, Harman JG, Grassanovich JL, Quian C (1995) Treatment of rheumatoid joint inflammation with intrasynovial triamcinolone hexacetonide. J Rheumatol 22: 1631 - 1635
36. Meenan RF, Gertman PM, Mason JH (1980) Measuring health status in arthritis. The impact measurement scales. Arthr Rheum 23: 146 - 152
37. Meenan RF, Mason JH, Anderson JJ, Guccione AA, Kazis LE (1992) AIMS 2. The content and properties of a revised and expanded Arthritis Impact Measurement Scales health status questionnaire. Arthr Rheum 35: 1 - 10
38. Ohlsen TL, Whiting-O'Keefe OL, Hellmann DB (1992) Validity and precision of a vasculitis activity index (Abstract). Arthr Rheum (Suppl) 35: 493
39. Pile KD, Laurent MR, Salmonde CE, Best MJ, Pyle EA, Moloney RO (1991) Clinical assessment of ankylosing spondylitis: A study of observer Variation in spinal measurements. Brit J Rheumatoi 85: 29 - 34
40. Pincus T, Stein CM (1995) What is the best source of useful data on the treatment of rheumatoid arthritis: Clinical trials, clinical oberservations, or clinical protocols? J Rheumatol 22: 1611 - 1617
41. Plant MJ, Saklatvala J, Borg AA, Jones PW, Davis PT (1994) Measurement and prediction of radiological Progression in early rheumatoid arthritis. J Rheumatol 21: 1808 - 1813
42. Rahlfs VW (1995) Conventional statistics and useful statistics. Arzneim Forsch/Drug Res 45: 205 - 210
43. Rau R (1995) Methods of scoring radiographic changes in rheumatoid arthritis. J Rheumatol 22: 1779 - 1780
44. Reid DM, England AJ (1996) Peripheral bone mass measurements - is there any clinical value in rheumatoid arthritis? Brit J Rheumatol 35: 109 - 111
45. Rejeski WJ, Eckinger WH, Shumaker S, Heuss MD, Jamis P, Monu J, Burus R (1995) The evaluation of pain in patients with knee osteoarthritis:The knee pain scale. J Rheumatol 22: 1124 - 1129
46. Riess W (1988) in Brune K (Hrsg) Percutaneous antirheumatic therapy a reappraisal. Huber, Toronto, Bern, Stuttgart
47. Ritchie DM, Boyle JH, Mclnnes JM, Jasani MK, Dalakos TG, Grieveson P, Buchanan WW (1968) Clinical studies with an articular index for the assessment of joint tenderness in patients with rheumatoid arthritis. Quart J Med 27: 393 - 406
48. Scott DL (1994) Abweichungen klinischer Messungen. Rheumatol Europa 23: 130 - 136
49. Sharp JT (1 989) Radiologic assessment as an outcome measure in rheumatoid arthritis. Arthr Rheum 32: 21 - 29
50. Sharp JT (1995) Assessment of radiographic abnormalities in rheumatoid arthritis: What have we accomplished and where should we go from here? J Rheumatol 22: 1787 - 1791
51. Simms RW, Felson DT, Goldenberg DL (1991) Development of preliminary criteria for response to treatment in fibromyalgia syndrome. J Rheumatol 18:1558 - 1563
52. Stoll T, Seifert W, Isenberg DA (1996) SLICC/ACR Index is valid, and renal and pulmonary organ scores are predictors of severe outcome in SLE. Brit J Rheumatol 33: 248 - 254
53. Stoll T, Brühlmann P, Stucki G (1995) Muscle strength assessment in polymyositis and dermatomyositis. J Rheumatol 22: 473 - 477
54. Strand V, Scott DL, Panayi GS (1994) Editorial. Evaluating biologic agents in rheumatoid arthritis: A framework for clinical trials. J Rheumatol 21: 1390 - 1391
55. Stucki M (1996) Klinisches Oualitätsmanagement: Eine Illustration am Beispiel der chronischen Polyarthritis. Rheumatol Europa 25: 97 - 103
56. The EUROOOL-Group (1990) A new facility for the measurement of health related quality of life. Health Policy 16: 199 - 208
57. Tugwell P, Boers M (1993) OMERACT conference on outcome measures in rheumatoid arthritis clinical trials: Conclusion. J Rheumatoi 20: 590 591
58. Van der Heijde D, Bengtsson U, Egsmose C, Hansen TM (1994) Combined disease activity score for reactive Arthritis (DAS-ReA) (Abstract). Arthr Rheum Suppl 37: 262
59. Van der Heijde DMFM, van't Hof M, van Riel PLCM, van de Putte LBA (1993) Development of a disease activity score based on judgment in clinical practice by rheumatologists. J Rheumatol 20 579 - 581
60. Wassenberg S (1994) Tagungsbericht Internationales Symposium über Methoden der Verlaufsbeschreibung bei chronischer Poliarthritis. Z Rheumatol 53: 255 - 266
61. Westhoff G (1993) Handbuch psychosozialer Meßinstrumente. Hogrefe, Göttingen
62. World Health Organisation, European League Against Rheumatism (1985) Guidelines for the Investigation of Drugs used in Rheumatic Diseases. Europ Drug Guidelines Series 5: 1 - 45
63. Wright FV, Law M, Crombie V, Goldsmith CH, Dent P (1994) Development of a self report functional status index for juvenile rheumatoid arthritis. J Rheumatol 21: 536 - 544

---

Anhang: Aktuelle Ergänzungen - Stand 1999

Insbesondere durch die Folgekonferenz "Outcome Measures in Rheumatology - OMERACT IV" im Jahre 1998, aber auch durch verschiedene andere Publikationen - hervorzuheben die Monografie von N. Bellamy über die klinische Metrologie bei Erkrankungen des Bewegungsapparates (1) - wurden in den drei Jahren seit der Drucklegung des Kapitels erhebliche Fortschritte in der Bewertung von Messinstrumenten zur Beurteilung des Krankheitsverlaufes erzielt. Der speziell interessierte Leser wird sich mit dem angeführten Schrifttum im Original beschäftigen müssen. Als allgemeine Hinweise sollen die folgenden Ausführungen dienen.

Die Mehrzahl der Mitteilungen im Verlaufe der genannten Konferenz diente einer Bestandsaufnahme und der Konsensfindung über das weitere Vorgehen bei der Evaluierung von Outcome-Instrumenten. Dies betrifft die Erfassung von Therapienebenwirkungen (9) und die Empfindlichkeit der Methoden zur Beurteilung der Lebensqualität (27). Zur Wirksamkeitsbeurteilung in Therapiestudien bei Osteoporose erwiesen sich Schmerz, Knochendichte und biochemische Marker als am ehesten aussagefähig (4). Langzeit- und Beobachtungsstudien sollten neben den vordergründigen Krankheitsparametern wie Schmerz, Funktionsverlust, röntgenologische Progression und irreparablen Schäden auch Schwäche und Schlafstörung, Arbeitsunfähigkeit, den psychologischen und vor allem den ökonomischen Status berücksichtigen (28).

Bemerkenswert ist die gute Übereinstimmung bei Vergleich der unterschiedlichen Outcome- und Bewertungsinstrumente. Dies gilt zunächst für den SLE (20). Den einzelnen Untersuchern wird empfohlen, unter den verschiedenen Instrumenten das in der jeweiligen Einrichtung gebräuchliche beizubehalten. Mittels einer Tabelle und einem entsprechenden Computerprogramm erreicht man die Zusammenführung der verschiedenen Aktivitätsindizes (25). Aber auch bei RA wiesen die in Europa (15, 24) und in den USA (8) entwickelten Instrumente zur Beurteilung von Therapieerfolgen etwa die gleiche Validität auf (25).

Für das Vorgehen in der rheumatologischen Praxis wäre ein international vergleichbares, einheitliches System zur Bewertung von Krankheitsaktivität, morphologischen Veränderungen und Langzeitauswirkungen wichtig. Solche Standardprogramme mit zumutbarem Zeitaufwand sind in der Schweiz Bestandteil eines landesweiten klinischen Qualitätsmanagements (21), ein weiteres wurde von Pincus et al. (12) vorgeschlagen. Geringe Unterschiede in der Anwendung differenter Methoden gab es auch hinsichtlich der verschiedenen Verfahren von Röntgenaufnahmen (11). Allerdings wurden hier nur die Larsenmethode in der Modifikation von Scott und Edmonds (6) und die von Sharp/van der Heijde (22) verglichen und keine von ihnen als ideal beurteilt. Zwischenzeitlich publizierte Graduierungssysteme (10, 13) blieben unberücksichtigt.

Für die Spondylitis ankylosans konnten konkrete Aussagen und Empfehlungen getroffen werden, die sich wie folgt zusammenfassen lassen.

• Die Wirksamkeit der symptommodifizierenden Medikamente, insbesondere der nichtsteroidalen Antirheumatika (NSAR), sowie der physikalischen Therapie kann am besten durch die Parameter Schmerz, Patientenbeurteilung zum Allgemeinbefinden sowie die Wirbelsäulenbeweglichkeit bzw. -funktion eingeschätzt werden. Unter 18 Variablen erwiesen sich bei der Unterscheidung zwischen NSAR und Plazebo die Analogskala zum Allgemeinzustand, die Angaben zum Lumbal- und Nachtschmerz, die Arztbeobachtung und der Bath-Funktionsindex (BASFI) als überlegen (3). Vergleiche dieses Parameters mit dem Dougados-Funktionsindex ergaben eine etwa gleiche Aussagekraft (18, 23).
• Für die klinische Langzeitdokumentation sollten Akutphase-Reaktanten sowie die Befunde an den peripheren Gelenken dokumentiert werden. Was die ersteren angeht, wird ihr genereller Wert besonders im Kurzzeitverlauf als relativ gering eingeschätzt. Eine differente Bewertung von C-reaktivem Protein oder BSG ist aus den Literaturdaten und speziellen Untersuchungen nicht abzuleiten (5, 14).
• Bei der Evaluierung krankheitskontrollierender (Langzeit- oder Basis-) Therapieformen sollten zusätzlich die Parameter Schwäche sowie die Röntgenaufnahmen von Wirbelsäule und Hüfte berücksichtigt werden. Unter den verschiedenen Systemen zur Bestimmung der Schwere von Röntgenveränderungen werden lediglich der Bath Ankylosing Spondylitis Radiology Index (BASRI), der als Gesamtindex aus den Teilen für die Wirbelsäule und Hüfte besteht, sowie der Stoke Ankylosing Spondylitis Spine Score (SASSS) als geeignet angesehen (17).

Weitere wichtige Diskussionsbeiträge und Übersichten zur Therapieerfolgsermitlung und quantitativen Erfassung von Krankheitfolgen, aber auch der Messung der Behandlungsqualität (Quality of Care), von psychologischen Veränderungen und der Lebensqualität, dem Studiendesign sowie der Kosten-Nutzen-Analyse therapeutischer Maßnahmen finden sich in der Zeitschrift "Arthritis Care and Research" (2, 19). Messinstrumente zur Erfassung der Schädigungen bei Sklerodermie wurden von Silman et al. (16), ein Vasculitis Damage Index (VDI) von Exley et al. (7) angegeben.

Literatur

1. Bellamy N (1993) Musculosceletal Clinical Metrology. Kluwer Academic Publishers, Dordrecht, Boston, London
2. Brady TJ (1997) Do common arthritis self-efficacy measure really measure self-efficacy? Arthr Care Res 10 1-8
3. Calin A, Nakache J-P, Gueguen A, et al. (1999) Outcome variables in ankylosing spondylitis: Evaluation of their relevance and discriminal capacity. J Rheumatol 26: 975-979
4. Cranney A, Welch V, Tugwell P, et al. (1990) Responsiveness of endpoints in osteoporosis clinical trials - an update. J Rheumatol 26: 222-228
5. Dougados M, Gueguen A, Nakache J-P et al (1999) Clinical relevance of C-reactive protein in axial involvement of ankylosing spondylitis. J Rheumatol 26: 971-974
6. Edmonds J, Sandan A, Lassere M, Scott D (1999) Introduction to reading radiographs by the Scott modification of the Larsen method. J Rheumatol 26: 940-742
7. Exley AR, Bacon PA, Luqmani RA et al. (1998) Examination of disease severity in systemic vasculitis from the novel perspective of damage using the vasculitis damage index (VDI) Brit J Rheumatol 37: 57.63
8. Felson DT, Anderson JJ, Boers M, et al. (1995) American College of Rheumatology preliminary definition of improvement in rheumatoid arthritis. Arthr Rheum 38: 727-735
9. Gazarian M, Tugwell P, Boers M, et al. (1999) Patient based methods for assessing adverse events in clinical trials in rheumatology. Progress report for the OMERACT drug toxicity working party. J Rheumatol 26: 207-209
10. Genant HK, Jiang Y, Peterfry C, et al. (1998) Assessment of rheumatoid arthritis using a modified scoring method on digitized and original radiographs. Arthr Rheum 41: 1583-1590
11. Lassere M, Boers M, van der Heijde D, et al. (1999) Smallest detectable difference in radiological progression. J Rheumatol 26: 473-480
12. Pincus T, Brooks RH, Callahan LF (1999) A proposed 30-45 minute 4 page standard protocol to evaluate rheumatoid arthritis (SPERA) that includes measures of inflammatory activity, joint damage, and longterm outcome. J Rheumatol 26: 473-480
13. Rau R, Wassenberg S, Herborn G, et al. (1998) A new method of scoring radiographic change in rheumatoid arthritis. J Rheumatol 25: 2094-2107
14. Ruof J, Stucki G (1999) Validity aspects of erythrocyte sedimentation rate and C-reactive protein in ankylosing spondylitis: a literature review. J Rheumatol 26: 966-970
15. Scott DL, van Riel PL, van der Heijde D, Benke AS (1995) Assessing disease activity in rheumatoid arthritis. The EULAR Handbook of Standard Methods. Pharmacia, Upsala
16. Silman A, Ahesson A, Newman J, et al. (1998) Assessment of functional ability in patients with scleroderma: A proposed new disability assessment instrument. J Rheumatol 25: 79-83
17. Spoorenberg A, de Vlam K, van der Heijde D, et al. (1999) Radiological scoring methods in ankylosing spondylitis: Reliability and sensitivity to change over one year. J Rheumatol 26: 997-1002
18. Spoorenberg A, van der Heijde D, de Klerk E, et al. (1999) A comparative study of the usefulness of the Bath ankylosing spondylitis functional index and the Dougados functional index in the assessment of ankylosing spondylitis. J Rheumatol 26: 961-965
19. Stenström CH, Nisell R (1997) Assessment of disease consequences in rheumatoid arthritis: A survey of methods classified according to the International Classification of Impairments, Disabilities, and Handicaps. Arthr Care Res 10: 135-150
20. Strand V, Gladman D, Isenberg D, et al. (1999) Outcome measures to be used in clinical trials in systemic lupus erythematosus. J Rheumatol 26: 490-497
21. Stucki G, Stucki S, Sangha O (1997) Patientenzentrierte Evaluation der Krankheitsauswirkungen bei muskuloskelettalen Erkrankungen, Teile 1-4. Z Rheumatol 56: 245-275 und 322-333
22. Van der Heijde D (1999) How to read radigraphs according to the Sharp/van der Heijde method. J Rheumatol 26: 743-745
23. Van der Heijde D, Calin A, Dougados M, et al. (1999) Selection of instruments in the core set for DC-ART, SMARD, physical therapy, and clinical record keeping in ankylosing spondylitis. Progress report of the ASAS working group. J Rheumatol 26: 951-954
24. Van Gestel AM, Anderson JJ, van Riel PLCM, et al. (1999) ACR and EULAR improvement criteria have comparable validity in rheumatoid arthritis trials. J Rheumatol 26: 705-711
25. Van Gestel AM, Prevoo MLL, van`t Hof MA, et al. (1996) Development and validitation of the European League Against Rheumatism response criteria for rheumatoid arthritis. Arthr Rheum 39: 34-40
26. Vitali C, Bencivelli W, Mosca M, et al. (1999) Development of a clinical chart to compute different disease activity indices for systemic lupus erythematosus. J Rheumatol 26: 498-501
27. Wells G, Boers M, Shea B, et al. (1999) Sensitivity of generic quality of life instruments in patients with rheumatoid arthritis: Preliminary findings in the generic health OMERACT study. J Rheumatol 26: 217-221
28. Wolfe F. Lassere M, van der Heijde D. et al. (1999) Preliminary core set of domains and reporting requirements for longitudinal observational studies in rheumatology. J Rheumatol 26: 484-489