Inhaltverzeichnis:
1. Was versteht man unter "Sklerodermie"? 2. Welche speziellen Laborparameter gibt es? 3. Welche klinischen Symptome treten auf? 4. Welche inneren Organe können von der Sklerodermie betroffen sein? 5. Welche Therapiemöglichkeiten gibt es? 6. Abbildungen
1. Was versteht man unter "Sklerodermie"? Die Sklerodermie zählt zu den Kollagenosen, d.h. einer Systemerkrankung des gefäßführenden Bindegewebes, die zunächst zu einer Fibrose, später Sklerose führt. Der Name leitet sich aus dem Griechischen von "skleros" = hart und "derma" = Haut ab. Man unterscheidet prinzipiell eine diffuse von einer limitierten Sklerodermie, weiterhin existiert eine "Sine Sklerodermie", d.h eine typische Organmanifestation ohne klinische Hautmanifestation, und als Overlap Syndrom eine der beschriebenen Formen in Kombination mit anderen rheumatischen Erkrankungen wie einem systemischen Lupus erythematodes, einer Myositis oder rheumatoiden Arthritis. Pathogenese: Die Pathogenese ist noch weitgehend ungeklärt. Vaskulär zeigt sich ein erhöhter Gefäßtonus und Gefäßobliteration durch Verdickung der Intima. Immunologisch findet man eine erhöhte humorale Aktivität sowie Einwanderung von T-Helferzellen und Monozyten in die Haut. Fibroblasten synthetisieren vermehrt Kollagen. Epidemiologie: Jährlich treten etwa 4-12 Neuerkrankungen/1.000.000 Einwohner auf, Frauen sind etwa 3-4 x häufiger betroffen als Männer. Die Mehrzahl der Patienten erkrankt zwischen dem 30. und 50. Lebensjahr. Die schwarze Bevölkerung scheint ein erhöhtes Erkrankungsrisiko zu haben. Familiäre Häufungen sind selten. Klassifikation: Die diffuse und limitierte Form werden nach der kutanen Ausbreitung unterteilt. Bei der diffusen Form (auch proximale Systemsklerose - PSS genannt) liegt eine diffuse Ausbreitung über den Körperstamm, proximale und distale Extremitäten und das Gesicht vor, während bei der limitierten Form die Hautbeteiligung auf die distalen Extremitäten (begrenzt durch Metacarpo-/Metatarsophalangealgelenke) begrenzt ist. Eine spezielle Unterform der diffusen Sklerodermie ist das sogenannte CREST-Syndrom, benannt nach den klinischen Symptomen: Calcinosis cutis, Raynaud-Phänomen, Ösophagusmotilitässtörung (E für das englische Wort esophagus), Sklerodaktylie, Teleangiektasie. Diese Einteilung ist von klinischer Bedeutung, da sich hieraus eine prognostische Bedeutung für den Verlauf ergibt. Diagnosekriterien der progressiven systemischen Sklerodermie des American College of Rheumatology (ACR) sind: Major Kriterium: 1. Sklerodermieartige Hautveränderungen proximal der Fingergrundgelenke Minor- Kriterium: 2. Sklerodaktylie 3. grübchenförmige Narben oder Substanzverlust der distalen Finger- und/oder Zehenweichteile 4. bilaterale basale Lungenfibrose Die Diagnose gilt als gesicher, wenn entweder das Major-Kriterium oder mindestens zwei Minorkriterien erfüllt sind. Die Kriterien sind allerdings wenig sensitiv für eine frühe Sklerodermie. 2. Welche speziellen Laborparameter gibt es? In etwa 90% der Fälle gelingt der Nachweis antinukleärer Antikörper (ANA) in der Immunfluoreszenz. Am häufigsten können Antikörper gegen DNS-Topoisomerase I (Scl-70) in 20-40% bei diffuser systemischer Sklerodermie und Anti-Zentromer-Antikörper in 50-60% bei limitierter systemischer Sklerose (CREST-Syndrom) nachgewiesen werden. Seltener treten Antikörper gegen RNS-Polymerase I, II, III (5-22%), TH (7-2-RNS-Protein-Komplex; 4-13%) oder Fibrillarin (U3-RNP; ca. 3%) auf. Ca. 30% der Patienten haben einen positiven Rheumafaktor. 3. Welche klinischen Symptome treten auf? Als Erstmanifestation tritt in ca. 70% eine Raynaudsyndrom auf, wobei hier natürlich die vielfältigen Differentialdiagnosen des Raynaudsyndroms berücksichtigt werden müssen. Bei der diffusen Sklerodermie zeigen sich zusätzlich häufig eine Schwellung der Finger und Hände ("puffy fingers"), Gelenkbeschwerden und eine Beteiligung der inneren Organe. Bei der limitierten Form zeigen nahezu alle Patienten ein Raynaudsyndrom. Patienten ohne Raynaudsyndrom sind häufiger Männer und haben ein höheres Risiko eine Herz- oder Nierenbeteiligung zu entwickeln. Nach Wochen bis Monaten kommt es zu einer diffusen Fibrose (Verdickung und Verhärtung der Haut), beginnend an Fingern, Händen, Füßen und Gesicht und anschließend Übergang auf Oberarme, Oberschenkel und Rumpf. Der Elastizitätsverlust der Finger führt zur Sklerodaktylie. Die Patienten verspüren ein Spannungsgefühl der Haut. Das Gesicht erhält eine maskenhaftes Aussehen mit wenig Mimik, verkleinerter Mundöffnung und vermehrter Mundfältelung ("Tabaksbeutelmund"). Im weiteren Verlauf treten Nekrosen der Fingerspitzen aufgrund von Durchblutungsstörungen ("Rattenbiß") auf, es bilden sich dermatogene Kontrakturen ("Madonnenfinger"), radiologisch lassen sich Akroosteolysen und eine gelenknahe Osteoporose nachweisen. Die Dynamik der Hautbeteiligung ist zeitlich sehr variabel, die diffuse Form verläuft häufig schubweise rasch progredient, während die limitierte Form eher langsam kontinuierlich fortschreitet. Zur Therapieevaluation ist eine Verlaufskontrolle mit validierten Score Methoden (z.B. Rodnan-Skin-Score) unbedingt notwendig. 4. Welche inneren Organe können von der Sklerodermie betroffen sein? Mehr als 50% der Patienten mit einer systemischen Sklerodermie entwickeln eine Beteiligung eines oder mehrerer innerer Organe. Ausmaß und Verlauf der Organbeteiligung korreliert eng mit der Prognose der Grunderkrankung, weshalb engmaschige Kontrollen unerlässlich sind. Gastrointestinale Beteiligung: In etwa 75% der Organmanifestationen zeigt sich eine Ösophagusbeteiligung durch Vermehrung von Kollagen und Abbau von Muskulatur in der Ösophaguswand. Hierdurch kommt es klinisch zu Schluckstörungen aufgrund verminderter Peristaltik, sowie Sodbrennen und Refluxösphagitis durch gastroösphagealen Reflux. Seltener kann es zu einer generalisierten Darmatonie mit Dilatation und Malabsorption kommen. Diagnostisch ist ein Röntgen Breischluck des Ösophagus, eine Ösophagusmanometrie und eine Gastroskopie indiziert. Pulmonale Beteiligung: Das Risiko einer pulmonalen Beteiligung steigt mit der Erkankungsdauer an. Die klinischen Symptome wie Dyspnoe, verminderte Belastbarkeit und Husten treten oft erst spät auf, so dass auch ohne direkten klinischen Hinweis bei der Diagnose einer Sklerodermie regelmässige Verlaufskontrollen zur Früherkennung einer Lungenbeteiligung unerläßlich sind. Daher sollte in regelmässigen Abständen ein Röntgen-Thorax und eine Lungenfunktion mit Ganzkörperplethysmographie durchgeführt werden. Bei pathologischen Befunden, insbesondere Nachweis einer Diffusionsstörung in der Lungefunktion sollte anschließend ein HR-CT (hochauflösendes CT mit Dünnschichten) des Thorax veranlasst werden, in dem eine Alveolitis als Milchglasverschattung sichtbar wird. Eventuell müssen dann pneumologische Spezialuntersuchungen wie bronchoalveoläre Lavage und Rechtsherzkatheter angeschlossen werden. Eine pulmonale Hypertonie sollte durch eine jährliche Echokardiographie bestätigt oder ausgeschlossen werden. Kardiale Beteiligung: Die kardiale Beteiligung bleibt klinisch häufig unentdeckt, ist jedoch eine häufige Komplikaiton der PSS. An Symptomen treten Herzrhythmusstörungen, reduzierte Pumpfunktion, Perikarditis und Angina pectoris -Beschwerden aufgrund einer Mikroangiopathie auf. Zur Erkennung von Herzryhthmusstörungen sollte in regelmässigen Abständen ein Langzeit-EKG durchgeführt werden, ebenso wie jährliche Echokardiographie. Renale Beteiligung: Risikofaktoren einer renalen Beteiligung der Sklerodermie sind eine diffuse systemische Sklerose, ein frühes Erkrankungsstadium und eine Therapie mit hochdosierten Steroiden. Klinisch können eine maligne arterielle Hypertonie, eine Proteinurie, eine rasch progrediente Nierenfunktionsverschlechterung und eine mikroangiopathische Hämolyse (sog. renale Krise) auftreten. Im Nierenduplex zeigt sich dann ein Anstieg der intrarenalen Widerstände. Um eine Nierenbeteiligung frühzeitig vor dem Auftreten einer renalen Krise zu erkennen, sollte bei allen Patienten eine regelmässige Kontrolle der Retentionswerte, eine Blutdruckmessung, ein 24h-Sammelurin mit Bestimmung von Kreatinin-Clearance, Gesamteiweißausscheidung und Mikroalbuminurie erfolgen. Steroide sollten nach Möglichkeit zurückhaltend eingesetzt werden, da der therapeutische Nutzen ohnehin umstritten ist. 5. Welche Therapiemöglichkeiten gibt es? Symptomatische Therapie bei Raynaudsyndrom: Kälteprotektion, Nikotinkarenz Lokale Nitroapplikation (cave: kann systemisch blutdrucksenkend wirken) Serotonin Reuptake Hemmer (zB. Fluxetin) zeigen erste positive Ergebnisse, zusätzlich antidepressiver Effekt Bosentan (Endothelin-Rezeptor-Antagonist) zeigt in ersten Studien Wirksamkeit bei der Verheilung von Fingerkuppenulcera, ist jedoch noch nicht zugelassen Alpha-Blocker (Prazosin) Calcium-Kanal-Blocker: lang wirksames Nifedipin oder Nitrendipin Iloprost- oder Prostavasininfusionen über 7-10 d Bei Superinfektionen frühzeitige und langanhaltende antibiotische Therapie mit gewebegängigen Antibiotika Aspirin 100 mg bei allen Patienten mit sekundärem Raynaudsyndrom Isovolämische Hämodilution (Aderlaß bei Hämatokrit > 42% plus HAES-Infusion) Während akuter Krisen Antikoagulation mit Marcumar oder Heparin empfohlen Ginko biloba Extrakte haben in einer Studie eine signifikante Reduktion der Raynaud Attacken gezeigt. Hautbeteiligung: Bei großen Teleangiektasien Lasertherapie, bei Calcinosis cutis evtl. chirurgische Entfernung, bei lokalisierten Sklerodermien kann eine PUVA-Therapie Verbesserung bringen, ebenso kann ein Therapieversuch mit Methotrexat unternommen werden. Zur Vermeidung von Kontrakturen sind physikalische Therapie, insbesondere Lymphdrainage und Ergotherapie sinnvoll. Symptomatisch können My-/Arthralgien mit nicht-steroidalen Antiphlogistika (NSAID) günstig beeinflusst werden, hierbei muss jedoch die Nierenfunktion engmaschig überwacht werden. Zur gesicherten immunsuppressiven Therapie exisiteren nur wenige Studien, so dass generalisierte Empfehlungen nur schwer zu geben sind: orales oder i.v. Cyclophosphamid in Kombination mit Steroiden kann eine Verbesserung der Sklerodermie und eine Stabilisierung der Lungenbeteiligung (bei florider Alveolitis) zeigen (geringe Fallzahlen) nach Ansprechen der Lungenbeteiligung auf Cyclophosphamid sollte die Basistherapie auf eine Erhaltungstherapie mit Azathioprin umgestellt werden. In Studien wird derzeit die autologe periphere Blutstammzelltransplantation evaluiert: indiziert in einer frühen Erkrankungsphase bei rasch progredientem Verlauf mit schwerer Hautbeteiligung und beginnender Organmanifestation. Bisher konnte eine signifikante Verbesserung der Hautbeteiligung gezeigt werden, die Lungenbeteiligung war über 1 Jahr stabil, eine Aussage über verbessertes Überleben kann bisher nicht getroffen werden. Bei pulmonal-arterieller Hypertonie sollte die Therapie unbedingt in Abstimmung mit einem erfahrenen Pneumologen erfolgen. Calcium-Antagonisten können versucht werden, konnten in Studien jedoch kein verbessertes Überleben zeigen. Therapeutische Antikoagulation mit Marcumar (Ziel INR 2,0) Prostacyclin-Analoga als Dauerinfusion über Pumpe oder inhalatives Iloprost Bosentan: gut wirksam bei primärerund sekundärer pulmonal-arterieller Hypertonie im Rahmen von SLE und Mischkollagenosen (MCTD) Phosphodiesterase-Hemmer (z.B. Sidenafil): weitere Studien notwendig Frühzeitige Sauerstofflangzeittherapie ab NYHA III/IV Nierenbeteiligung: Seit Einführung der ACE-Hemmer zeigte sich eine deutliche Senkung der Inzidenz der renalen Krisen. Daher sollten alle Patienten mit einer beginnenden arteriellen Hypertonie und/oder auffälligem Urinsediment auch bei normaler Nierenfunktion einen ACE-Hemmer erhalten. Bei renaler Krise sollte eine antihypertensive Therapie mit einem ACE Hemmer eingeleitet werden, der Blutdruck jedoch nur um 10-15 mmHg pro Tag gesenkt werden, um eine Minderperfusion der Nieren zu vermeiden. Über den Einsatz von i.v. Prostacyclinen zur Verbesserung der Perfusion existieren bisher keine größeren Studien. Bei der gastrointestinalen Beteiligung wirken Metoclopramid oder Domperidon motiliätsfördernd, bei Refluxbeschwerden sollten Protonenpumpenhemmer verabreicht werden. Bei bakterieller Fehlbesiedlung des Darmes kann eine antibiotische Therapie indiziert sein, bei ausgeprägtem Malabsorptionssyndrom evtl. auch Nahrungskarenz und parenterale Ernährung. Zur Therapie der Herzbeteiligung kommen bei Perikarditis nicht steroidale Antiphlogistika (NSAID- cave bei renaler Krise) und Steroide zum Einsatz, ein hämodynamisch relevanter Perikarderguß muß entlastet werden. Bei Arrhythmien sollte je nach Langzeit-EKG Befund evtl eine antiarrhythmische Therapie erfolgen. Zusammenfassend kann gesagt werden, dass die Studienlage über gesicherte Therapien insgesamt schlecht ist, eindeutige Aussagen über ein verbessertes Überleben existieren kaum. Der symptomatischen Therapie kommt bei fehlenden kurativen Ansätzen ein großer Stellenwert zur Milderung organbezogener Schäden bei. Die 5-Jahres-Überlebensrate aller Patienten beträgt durchschnittlich 68%. Prognostisch ungünstige Faktoren sind hohes Alter und Beteiligung lebenswichtiger Organsysteme (Herz, Lunge, Niere). 6. Abbildungen
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