Ist Rheuma erblich?

Was ist Rheuma?
Rheuma ist eine Sammelbezeichnung für eine große Gruppe von Erkrankungen, oft auch als „rheumatischer Formenkreis“ bezeichnet. Hierzu zählen u.a. die entzündlich-rheumatischen Erkrankungen. Nur von diesen ist im folgenden als Rheuma die Rede, also von der Rheumatoiden Arthritis (RA), dem Systemischen Lupus Erythematodes (SLE), dem Morbus Bechterew (MB) und vielen weniger bekannten, selteneren Erkrankungen wie der Progressiven Systemischen Sklerodermie (PSS) oder verschiedenen Gefäßerkrankungen (Vaskulitiden). Und um es vorwegzunehmen: Rheuma ist vererbbar. Wie die Wissenschaft die Erblichkeit untersucht, sollen die folgenden Seiten zeigen.
 
Rheuma in der eigenen Familie
Oft bemerkt ein Patient bei der eigenen Diagnose, dass Rheuma auch schon bei den Eltern, Großeltern oder Geschwistern festgestellt wurde. In vielen Fällen ist die ärztliche Diagnose bei den älteren Familienmitgliedern im nachhinein nicht mehr so genau zu klären, aber „etwas ähnliches wird es wohl gewesen sein“. Zumindest kommen einem die Symptome bekannt vor, und früher wurde ja nicht soviel Wert darauf gelegt, die Krankheiten so sorgfältig voneinander zu unterscheiden. Doch wenn man die RA selbst vielleicht geerbt hat, wenn die Schwester SLE oder der Bruder auch RA hat, besteht da nicht die Gefahr, dass die eigenen Kinder später auch Rheuma bekommen? Kann man das vorhersagen, oder, was viel besser wäre, vielleicht sogar verhindern? Andererseits hat eine Bekannte auch RA, aber sie ist die einzige, die Rheuma hat, in einer wirklich großen Familie. Offenbar ist es bei denen ja nicht erblich? Wie kann das sein, wenn es die gleiche Krankheit ist? Und wieso hat die Schwester eigentlich SLE, und nicht RA? Hat sie das auch von der Oma mit dem Rheuma?

Wie untersucht man Erblichkeit?
Wie kann man herausfinden, ob Rheuma erblich ist, und wie es vererbt wird? Prinzipiell müsste man das genau so machen können, wie es Gregor Mendel vor 140 Jahren bei seiner Beschäftigung mit der Vererbung von Formen und Farben bei den Blüten und Samen der Erbsenpflanzen tat: Man muss eine möglichst große Anzahl von möglichst großen Familien über 3 oder mehr Generationen hinweg beobachten, und zählen, wie häufig und bei wem das untersuchte „Merkmal“ Rheuma auftritt. Aus der Beobachtung des Merkmals lässt sich auf die zu Grunde liegenden Erbanlagen, die Gene, schließen. Man kann Stammbäume aufzeichnen, aus denen bei „reinen“ Erbkrankheiten bestimmbar ist, ob nur ein oder mehrere Gene am Auftreten des Merkmals beteiligt sind, in wie viel verschiedenen Formen (Allelen) ein einzelnes Gen auftreten kann und wie diese vererbt werden. Mit Hilfe moderner molekularbiologischer Techniken lässt sich dann mit etwas Glück das entsprechende Gen herausfinden, und durch Vergleiche mit Genen von Gesunden auch der der Krankheit zu Grunde liegende Fehler aufspüren. Bei vielen Erbkrankheiten sind die beteiligten Gene inzwischen bekannt, und ihre Fehler können gezielt und schnell bestimmt werden. Wobei gleich darauf hingewiesen werden muss, dass verschiedene Personen mit demselben genetischen Fehler unterschiedliche Ausprägungen der Krankheit haben können, je nachdem, welche genetische Ausstattung sie sonst noch geerbt haben, und welche Umwelteinflüsse außerdem noch eine Rolle spielen.

Bei anderen Krankheiten ist die Lage komplizierter, und Rheuma gehört dazu. Wenn die Vererbung und die Umwelt eine Rolle spielen, und die einzelnen Faktoren nicht leicht zu bestimmen sind, so spricht man gerne davon, dass es sich um eine „multifaktoriell bedingte“ Erkrankung handelt. Um einzelne Faktoren zu bestimmen, muss sehr sorgfältig vorgegangen werden. Wählt man für genetische Untersuchungen als „Merkmal“ das Vorliegen einer RA, so muss zunächst ein einheitliches Verfahren für das Stellen der Diagnose gesichert werden. Die zu untersuchende Gruppe sollte möglichst einheitlich in Bezug auf ihre Herkunft sein, z. B.  aus Nordeuropa. Da die Krankheit erst in höherem Alter auftritt, ist es schwierig, Daten von drei Generationen zu sammeln – die Kinder sind vielleicht noch zu jung, und die Eltern möglicherweise schon verstorben. Häufig werden daher Kernfamilien untersucht, die nur aus 2 Generationen oder nur aus Geschwistern bestehen, wobei eineiige und zweieiige Zwillinge einen interessanten Sonderfall darstellen.

Familiäre Häufung und genetisches Risiko
Eineiige Zwillinge haben immer identische Erbanlagen, zweieiige Zwillinge sind so verschieden voneinander wie andere Geschwister auch. Zwillinge sind daher gut dazu geeignet, die Bedeutung von Erbfaktoren für eine Erkrankung zu bestimmen. Spielen die Gene keine Rolle, so ist der Prozentsatz an in Bezug auf die Krankheit gleichen Zwillingspaaren bei eineiigen und zweieiigen gleich; je größer der Einfluss der Gene auf die Krankheit ist, desto größer ist der Prozentsatz der Übereinstimmung zwischen den eineiigen Zwillingen, und desto größer der Unterschied zu den zweieiigen Zwillingen. Für die RA liegen einige Untersuchungen mit recht vielen Zwillingspaaren vor. Aus allen ergibt sich, dass die Gene eine Rolle spielen. Hatte ein Zwilling RA, so hatten ca. 12 - 15 % der zweiten Zwillinge auch eine RA, wenn sie eineiig waren. Bei zweieiigen Paaren lag dieser Prozentsatz nur bei ca. 3-4 %. Die Erblichkeit der RA wurde auf ca. 50 % geschätzt, d. h. der Einfluss von Erbanlagen und Umweltfaktoren auf die Erkrankung dürfte in etwa gleich groß sein.

Eine „familiäre Häufung“ fand sich auch bei der Untersuchung anderer Familiengruppen. Vergleicht man z. B. das Vorkommen von RA bei Verwandten ersten Grades von Patienten mit RA und Gesunden oder der Gesamt-Bevölkerung, so haben die Verwandten der Patienten häufiger RA. Man drückt dies als „relatives Risiko“ aus und sagt beispielsweise, dass die Geschwister von RA-Patienten ein relatives Risiko von 4,4 haben, d. h. sie hatten in dieser Untersuchung 4,4fach häufiger RA als die Kontrollgruppe. In derselben Untersuchung lag das relative Risiko der Kinder bei 2,8 und das der Nichten und Neffen bei 2,0 – also immer noch doppelt so hoch wie in der Kontrollgruppe.

Ein erhöhtes familiäres relatives Risiko wurde auch bei allen anderen Arten von Rheuma gefunden, die daraufhin untersucht werden konnten. Bei den seltenen Krankheiten ist es verständlicherweise sehr viel schwieriger, genügend viele Familien untersuchen zu können. Immer stellte das Vorliegen eines Falles in einer Familie einen beträchtlichen Risikofaktor für das Auftreten eines zweiten Falles derselben Krankheit dar. Für Verwandte ersten Grades liegt es für Morbus Bechterew bei 23 – 35, für SLE bei 8, für PSS bei 11-27, für die juvenile Arthritis (Rheuma im Kindes- und Jugendalter) bei 15. Die Zahlen können in verschiedenen Veröffentlichungen teilweise beträchtlich schwanken, je nachdem, welche Bevölkerung untersucht wurde, wie die Kontrollen ausgewählt wurden, wie alt die Patienten waren, wie viel Zeit seit der Untersuchung vergangen ist, usw.

Wie viele Rheuma-Gene gibt es und wie werden sie vererbt?
Seit 20 Jahren wird gerätselt, wie viele Gene Rheuma verursachen, um welche es sich dabei handeln könnte, und wie sie vererbt werden. Für die relativ häufige RA gibt es viele Daten und mehrere davon abgeleitete genetische Modelle, die diese Fragen behandeln, aber zu unterschiedlichen Ergebnissen kommen. Mal reicht es aus, nur ein Gen anzunehmen, mal viele Gene, die nur gemeinsam eine Bedeutung für die Erkrankung haben. Verschiedene Erbgänge oder unterschiedliche Ausprägungen der Merkmale wurden vorgeschlagen. Wie kann es zu so widersprüchlichen Aussagen kommen? Oder gibt es mehrere Möglichkeiten?

Was wird vererbt?
Erbanlagen oder Gene sind in den Zellkernen aller Körperzellen zu finden. Dort sind sie ordentlich auf dem DNS-Faden aneinandergereiht und in Chromosomen verpackt. Jede Körperzelle hat 46 Chromosomen, von denen jeweils die Hälfte von der Mutter bzw. dem Vater stammt. Es gibt also immer einen doppelten Satz an Genen, die in den Körperzellen ihre Arbeit tun. Fällt ein Gen aus, weil es einen Fehler trägt, so kann es vom zweiten Gen ganz, teilweise oder gar nicht ersetzt werden. Hat ein Gen viele Varianten, so können sie ein ganzes Spektrum an unterschiedlichen Wirkungen haben. Je nachdem, was das Gen für eine Funktion hat, kann man eine Variante sofort bemerken (weil z. B. ein lebensnotwendiges Genprodukt fehlt oder fehlerhaft arbeitet), oder es tritt erst später oder nur gelegentlich ein Problem auf (weil z. B. ein Teil eines speziellen Regelkreises nicht richtig funktioniert).

Bei der Entwicklung von Ei- und Samenzellen werden die beiden Chromosomensätze neu verteilt, und jede dieser Keimzellen erhält nur einen Satz. Die Chromosomen werden dabei beliebig neu gemischt, während die Gene einzelner Chromosomen im Allgemeinen zusammen bleiben, aber gelegentlich auch getrennt werden können. Die befruchtete Eizelle ist wieder komplett; das Kind hat einen Satz an Genen von der Mutter und einen vom Vater. Von einer Generation auf die nächste werden also jeweils 50 % aller Gene weiter gegeben, wobei Geschwister sehr unterschiedliche Teile des Erbguts ihrer gemeinsamen Eltern erhalten können. Es gilt nun, herauszufinden, welche der Gene bei Verwandten mit demselben Merkmal gleich bzw. verschieden sind, und auf diese Weise die Vererbung von Rheuma zu verstehen. Ein genetisches Modell kann diese Arbeit erleichtern, macht es doch Aussagen darüber, ob z. B. eine bestimmte Genvariante nur in Erkrankten oder auch in Gesunden zu finden sein sollte.

Was ist ein gutes Merkmal?
Um ein genetisches Modell zu entwickeln, muss man bestimmte Annahmen machen. Besonders wichtig dabei ist zu Beginn, was eigentlich als „Merkmal“ festgelegt wird. Kranken die Versuche der Modellbildung für die RA vielleicht daran, dass RA als solche gar kein gutes Merkmal ist? Und was könnte ein besseres Merkmal sein? In Betracht kommt zum einen, den Begriff des Merkmals auszudehnen, und z. B. auch andere ähnliche - verwandte - Erkrankungen mit einzubeziehen, oder das Gegenteil zu tun, nämlich das Merkmal einzugrenzen auf fassbare Untergruppen der Patienten, z. B. nur solche, bei denen ein bestimmter Autoantikörper nachweisbar ist.

Die erste Möglichkeit wird gegenwärtig von einigen Arbeitsgruppen verfolgt. Wenn man Patienten mit Rheuma befragt, ob ihre Verwandten ersten Grades dieselbe oder eine andere Erkrankung des rheumatischen Formenkreises haben, so stellt sich heraus, dass beides in vielen Fällen zutrifft. Fragt man gleichzeitig nach anderen Autoimmunerkrankungen, so findet man auch diese. Ein aus solchen Daten entwickeltes Modell für RA-Patienten kommt zu dem Schluss, dass es ein Hauptgen für allgemeine Autoimmunerkrankungen gibt, das durch eine Reihe anderer Gene moduliert wird. Erst das Zusammenspiel dieser Gene führt, in Kombination mit dem restlichen Genom und Faktoren aus der Umwelt, zu einer bestimmten Rheuma-Erkrankung. Auch für SLE-Patienten gibt es bereits ein derartiges Modell, andere sind in Arbeit.

Rheuma ist erblich - und beeinflussbar
Die anfängliche Frage kann also mit gutem Gewissen bejaht werden. Der Einfluss von Erbfaktoren kann beträchtlich sein, er betrifft wahrscheinlich nicht eine einzelne Erkrankung, sondern ein ganzes Spektrum von verwandten Rheuma-Erkrankungen und anderen Autoimmunerkrankungen. Es ist zu hoffen, dass die Weiterentwicklung der Familienanalysen und genetischen Modelle, zusammen mit molekularbiologischen Untersuchungen von einzelnen Kandidatengenen und von Genkombinationen, das Verständnis der Vererbung dieser Erkrankungen vertieft, so dass einzelne Risikofaktoren besser erkannt und Therapien früher, sinnvoller und auch kostengünstiger angewandt werden können.

Doch sind die Gene nicht alles. Wie in vielen anderen Fällen, so wird es auch bei Rheuma so sein, dass die Gene uns und unserer Umwelt einen Spielraum lassen. Hat man die Rheuma-Gene, so kann man krank werden, muss es aber vielleicht nicht. Wenn wir lernen, welche Umweltfaktoren bei unserer individuellen genetischen Ausstattung zu meiden oder zu nutzen sind, so wäre Rheuma vielleicht doch vorhersagbar - und vermeidbar.

Autorin:
Dr. rer. nat. Inga Melchers
Klinische Forschergruppe für Rheumatologie
Universitätsklinikum Freiburg