An dieser Stelle wird jeden Monat ein aktuelles Thema aus dem Bereich der Rheumatologie von einem der sechs hier vetretenen Kompetenzzentren Rheuma für Patienten und Betroffene allgemeinverständlich erörtert. Es soll allgemeine Informationen zu einer bestimmten Krankheit enthalten, Verhaltenstips und evtl. typische Krankheitsverläufe und ggf. Heilungschancen.

Inhalt:

Definition:

Die rheumatoide Arthritis (RA) ist eine entzündliche Systemerkrankung des mesodermalen Gewebes, die vorwiegend die Gelenke betrifft und i. d. R. zu Gelenkdestruktionen führt. Extraartikuläre Manifestationen sind relativ häufig. Insbesondere bei Patienten mit positivem Nachweis von Rheumafaktoren ist eine extraartikuläre Symptomatik zu finden. So sind oft derbe bindegewebliche Knoten (Rheumaknoten, s. u.) an den Streckseiten der Extremitäten, insbesondere an den Unterarmen vorhanden. Viszerale Manifestationen wie eine Pleuritis oder Perikarditis werden durch eine begleitende Vaskulitis verursacht. Weiterhin sind eine Hautvaskulitis, Lungenfibrose, Mitralvitien oder eine Myokarditis möglich. Auch eine Augenbeteiligung in Form einer Skleritis/ Episkleritis oder einer Konjunktivitis sicca (sekundäres Sjögren-Syndrom, s. u.) können auftreten.

Häufigkeit:

Mit einer Prävalenz von 1% ist die rheumatoide Arthritis die häufigste entzündliche Gelenkerkrankung. Sie tritt weltweit auf. Das weibliche Geschlecht ist dreifach häufiger betroffen. Der Erkrankungsbeginn ist in jedem Lebensalter möglich, liegt meist zwischen dem 40. und 50. Lebensjahr.

Genetischer Hintergrund:

Es besteht eine Assoziation der rheumatoiden Arthritis zu dem HLA-Merkmal DR 4. Einige Allele des HLA-DR4 (HLA-DRB1 04, 01. 0404, 0405, 0408, 0409, 0410) scheinen mit einem besonders aggressiven Verlauf der Erkrankung zu korrelieren. Diese Allele haben eine bestimmte Aminosäuresequenz gemeinsam auf der dritten hypervariablen Region der b-Kette, das sogenannte "shared epitop". Das shared epitop hat jedoch keinen diagnostischen wert, da es auch bei 45% der Normalbevölkerung gegenüber 55-65% bei Patienten mit früher rheumatoider Arthritis vorkommt.

Verlauf:

Die rheumatoide Arthritis verläuft meist chronisch-progredient, z. T. in Schüben mit individuell sehr unterschiedlichem Verlauf. Selten kommt es zu einer vollständigen Remission. In 10-15 % treten maligne Verlaufsform mit raschem Eintritt einer Invalidität auf. Prognostisch ungünstige Faktoren sind dauerhaft hohe systemische Entzündungszeichen, hohe Konzentrationen von Rheumafaktoren, Rheumaknoten und der Nachweis des HLA-DR 4- Merkmals (s. a. Tabelle 1). Die Mortalität ist bei rheumatoider Arthritis zweifach erhöht im Vergleich zur Normalbevölkerung. Die Lebenserwartung ist bei Männern mit rheumatoider Arthritis um 5 Jahre, bei Frauen mit rheumatoider Arthritis bis zu 15 Jahren reduziert. Die verkürzte Überlebenszeit von Patienten mit schwerer rheumatoider Arthritis ist vergleichbar mit derjenigen von Patienten mit Morbus Hodgkin und Diabetes mellitus. Es besteht bei rheumatoider Arthritis ein höheres Risiko, an lymphoproliferativen Erkrankungen zu sterben. Die Häufigkeit nichtlymphoproliferativer Malignome ist gegenüber der Normalbevölkerung jedoch nicht erhöht. Es besteht bei Patienten mit rheumatoider Arthritis eine höhere Inzidenz kardiovaskulärer Ereignisse als in der altersentsprechenden Normalbevölkerung, wobei diese erhöhte Inzidenz unabhängig von den üblichen Risikofaktoren ist und somit zusätzliche Ursachen für eine kardiovaskuläre Erkrankung bei Patienten mit rheumatoider Arthritis vorhanden sein müssen. Pulmonale Infektionen und Sepsis sind insbesondere bei älteren RA-Patienten mögliche Todesursachen. Ein Drittel der Todesfälle wird durch Begleitphänomene der rheumatoiden Arthritis wie Vaskulitiden, Amyloidose oder Subluxationen im Bereich der HWS mit Myelopathie verursacht. Etwa 10% der Todelsfälle sind durch medikamentöse Nebenwirkungen (gastrointestinale Blutungen, Infektionen unter immunsuppressiver Therapie) bedingt.

Tabelle 1: Prognostisch ungünstige Faktoren für den Verlauf der rheumatoiden Arthritis

1. Generalisierte Polyarthritis, die sowohl kleine als auch große Gelenke betrifft (>10-20 Gelenke)

2. extraartikuläre Manifestationen, insbes. Rheumaknoten und Vaskulitis

3. dauerhafte Erhöhung von CRP und BSG

4. positiver Rheumafaktor

5. Radiologische Erosionen innerhalb der ersten 2 Jahre

6. HLA- DR 4

7. niedriger Bildungsstand

8. Health Assessment Questionnaire (HAQ)-Score >1

Ätiologie und Pathogenese:

Obwohl die Ätiologie der Rheumatoiden Arthritis noch nicht geklärt ist, konnten doch in den letzten Jahren wesentliche pathophysiologische Mechanismen geklärt werden. Ausgehend von einem unbekannten Primärereignis kommt es zur Einwanderung von Entzündungszellen (Makrophagen und T-Lymphozyten) in die Synovialmembran und zur Freisetzung proinflammatorischer Zytokine wie IL-1b und TNF-a, die maßgeblich zur Gelenkdestruktion beitragen. Gleichzeitig führt die Aktivierung ortsständiger Synovialiszellen zur Proliferation der normalerweise einschichtigen Synovialmembran zu einem tumorartigen Gewebe, welches destruktiv in Knorpel und Knochen einwächst (Abb. 1). Der genetische Hintergrund scheint von Bedeutung zu sein (s. o.). Es wird außerdem eine lokal gestörte Regulation des programmierten Zelltods (Apoptose) diskutiert.

Pathohistologie:

Histologisch lassen sich charakteristischerweise eine Hyperplasie der Synovialdeckzellschicht (Abb. 2a), Infiltrate mononukleärer Zellen, z. T. mit Follikelbildung, Fibrinablagerungen, Vaskulitiden und Gefäßneubildungen nachweisen. Dieses hyperplastische Gewebe wächst aggressiv-destruierend in den Gelenkknorpel und -knochen ein (Abb. 2c,d). Rheumaknoten bestehen aus einer zentralen fibrinoiden Nekrose mit ringförmig angeordneten Epitheloidzellen und entzündlichen Infiltraten aus Lymphozyten und Plasmazellen.

Klinik:

1. Frühe RA

• Prodromi: Abgeschlagenheit, subfebrile Temperaturen, Hyperhidrosis palmaris, Morgensteifigkeit der Finger und Hände, Gewichtsabnahme
• Symmetrische, meist polyartikuläre Arthritis (synovitische Kapselverdickung und spindelförmige Gelenkschwellung mit ausgelöschten Gelenkkonturen) der Fingergrund-, Fingermittel- und Handgelenke (Abb. 3, 4, 5)
• Zentripetale Ausbreitung des Gelenkbefalls, charakteristischerweise unter Ausspaarung der Fingerendgelenke (wichtig für die Differentialdiagnose anderer Gelenkerkrankungen, insbesondere Polyarthrose und Psoriasisarthritis; s. u.)

2. Fortgeschrittene Krankheitsstadien

• Gelenkergüsse, Bursitiden, Tendovaginitiden (Abb. 6), Karpaltunnel- oder andere Engpass-Syndrome, Synovialzysten (z. B. Bakerzyste, Abb. 7; cave: Ruptur kann Thrombose vortäuschen, Rheumaknoten im Bereich der Streckseiten)
• Destruktion des Gelenkknorpels (als Gelenkspaltverschmälerung im Röntgenbild zu sehen)
• Destruktion von Knochen, die an den Ansatzstellen der Gelenkkapsel beginnt (als Usuren im Röntgenbild zu sehen)
• Bindegewebige und knöcherne Überbrückungen der Gelenkkörper (Abb. 8), die häufig durch irreversible Gelenkdeformierungen mit Funktionseinschränkungen die Invalidität des Patienten versursachen

Sonderformen der RA:

Juvenile rheumatoide Arthritis s. Kapitel §§§

Sonderformen der RA:

Juvenile rheumatoide Arthritis
s. Kapitel §§§

RS3PE-Syndrom:

(remitting seronegative symmetric synovitis with pitting edema) 1985 erstmals beschriebene Sonderform der RA mit plötzlichem Beginn, ödematöser Schwellung der Handrücken, Synovitis der Handgelenke, Tenosynovitis der Fingersehnen. Kein Nachweis von Rheumafaktoren, keine Destruktionen. In der Regel gutes Ansprechen auf NSAR, Hydroxychloroquin und Glukokortikoide. Remission innerhalb eines Jahres.

Komplikationen und Folgekrankheiten:

Gefürchtete Komplikationen sind die zervikale Myelopathie im Rahmen der erwähnten Dislokation im Atlas-Dens-Gelenk, die Entwicklung einer Lungenfibrose, einer Perikarditis, Pleuritis oder Skleritis sowie eine generalisierte Vaskulitis (u. U. lebensbedrohlich). Außerdem können Niereninsuffizienz, Amyloidose, Anämie, gastrointestinale Ulzera (Therapienebenwirkung) und Hyperviskositätssyndrom durch Immunglobulinvermehrung hinzutreten. Etwa 20-30% der Patienten mit rheumatoider Arthritis entwickeln ein sekundäres Sjögren-Syndrom (Xerostomie, Xerphthalmie). Die im Verlauf der rheumatoiden Arthritis auftretende Osteoporose ist multifaktoriell bedingt durch erhöhten Proteinkatabolismus im Rahmen der Entzündung, durch schmerzbedingte Inaktivität sowie durch die Langzeitmedikation mit Glukokortikoiden. Die diskutierte höhere Rate von Leukämien bei Rheumatoider Arthritis hat sich nicht eindeutig belegen lassen. Die Rate kolorektaler Karzinome ist deutlich niedriger als in der Normalbevölkerung. Die Ursache liegt möglicherweise im Einsatz von nichtsteroidalen Antirheumatika (Cylooxygenase (COX)-2-Hemmung, damit anti-apoptotischer Effekt von COX-2 gehemmmt).

Diagnostik:

Die Diagnose wird in erster Linie anhand der anamnestischen Beschwerden (s. Prodromi) und klinischen Befunde (s. Klinik) gestellt. Labor- und Röntgenuntersuchungen werden ergänzend sowie zur Beurteilung der Akuität und des Verlaufs herangezogen. Da es keine spezifischen diagnostischen Kriterien zur Definition des Krankheitsbildes rheumatoide Arthritis gibt, wurde vom American College of Rheumatology ein Katalog von Kriterien entwickelt, anhand derer die Klassifikation einer rheumatoiden Arthritis durchgeführt wird (Tabelle 2).

Tabelle 2 : Klassifikationskriterien der RA (ACR, 1987)

1. Morgensteifigkeit (mind. 1 h Dauer) > 6 Wochen

2. Arthritis in 3 oder mehr Gelenkregionen > 6 Wochen

3. Arthritis an Hand- oder Fingergelenken (MCP, PIP) > 6 Wochen

4. Symmetrische Arthritis > 6 Wochen

5. Rheumaknoten

6. Positiver Rheumafaktor

7. Charakteristische Röntgenveränderungen (gelenknahe Osteoporose, Erosionen)

Zur Klassifikation müssen 4 der 7 Kriterien erfüllt sein.

Laboruntersuchungen:

Laboruntersuchungen sind nicht spezifisch für die rheumatoide Arthritis, weder im Früh- noch im Spätstadium. Sie sind trotzdem erforderlich, um zwischen entzündlichen und nichtentzündlichen Prozessen zu differenzieren, um die Aktivität der Erkrankung zu beurteilen und um den Verlauf der Erkrankung und den Effekt von Therapien einzuschätzen. Die Beurteilung der Laboruntersuchungen muß stets in Zusammenhang mit der aktuellen klinischen Symptomatik erfolgen.
ur Beurteilung der Entzündungsaktivität werden sinnvollerweise die Blutsenkungsgeschwindigkeit (BSG) und das C-reaktive Protein (CRP), die Serumelektrophorese und das Blutbild bestimmt. Die BSG erlaubt die Differenzierung zwischen entzündlicher und nichtentzündlicher Gelenkerkrankung. Allerdings ist eine Erhöhung der BSG unspezifisch; sie tritt auch bei Infektionen und Tumoren auf. Die BSG reagiert relativ langsam nach einem entzündlichen Reiz, das CRP hingegen bereits 6-10 Stunden nach einer entzündlichen Reaktion. Bei lokalisierten Entzündungen ist es möglicherweise normwertig. In der Regel weisen Patienten mit einer Polyarthrose kein erhöhtes CRP auf. Bei Patienten mit rheumatoider Arthritis korrelieren über einen längeren Zeitraum BSG und CRP mit der radiologischen Progression der Erkrankung. Die Elektrophorese weist erhöhte alpha2- und Gammaglobuline auf. Bei ausgeprägter Krankheitsaktivität sind eine Anämie und eine Thrombozytose vorhanden. Die Schwere der Anämie und Thrombozytose korrelieren mit der Aktivität der rheumatoiden Arthritis.

Rheumafaktoren:
Bislang ist kein Test spezifisch für eine rheumatoide Arthritis. Rheumafaktoren lassen sich zwar bei etwa 70-80% der Patienten mit RA nachweisen, treten aber auch bei anderen Erkrankungen (andere rheumatologische Erkrankungen, Infektionskrankheiten, v. a. Endokarditis, chronische Lebererkrankungen, s. Tabelle 3) und bei ca. 5% der Normalbevölkerung auf. Andererseits schließt ein negativer RF eine RA nicht aus (ca. 20- 30 % "seronegative RA"). Auch sind RF in den ersten 6 Monaten der Erkrankung nur bei etwa 50-60% nachweisbar.

Rheumafaktoren (RF) sind eine Gruppe von Autoantikörpern, die gegen das Fc-Fragment von IgG-Molekülen gerichtet sind (Abb. 19). Sie können selbst alle Isotypen, also IgM, IgG, IgA, IgE aufweisen. Entwicklungsgeschichtlich haben RF wahrscheinlich die Funktion, zur Entfernung von Imunkomplexen aus der Zirkulation beizutragen. Deshalb sind viele chronisch-entzündliche Erkrankungen mit RF assoziiert (Tabelle 3).

Der Nachweis von RF im Gelenkpunktat kann dem Nachweis im Serum vorausgehen. RF werden üblicherweise zunächst im Latextest (Agglutination von Latexpartikeln, die mit IgG beladen sind) als Suchtest (positiv/negativ) bestimmt. Die quantitative Bestimmung von Rheumafaktoren mittels Nephelometrie oder ELISA (IgM-, IgG-, IgA-RF) läßt Rückschlüsse auf die Prognose und die extraartikuläre Beteiligung zu. Hohe RF-Titer korrelieren mit dem Ausmaß erosiver Veränderungen.

Tabelle 3: Vorkommen von Rheumafaktoren

Andere rheumatische Erkrankungen(insbes. Sjögren-Syndrom, SLE, MCTD)	Chronische Lebererkrankungen
Chronische bakterielle Infektionen(Endokarditis, Lepra, Tuberkulose, Brucellose)	Leukämien, Malignome
Akute virale Infektionen(CMV, EBV, Influenza, Rubella)	Bei Verwandten von Patienten mit RA
Parasitäre Infektionen(Trypanosomiasis, Schistosomiasis, Syphilis)	Sarkoidose

Antinukleäre Antikörper sind gegen verschiedenen Bestandteile des Zellkerns (Nukleinsäuren, Zellkernproteine, Ribonukleoproteine) gerichtet. Ihre Bestimmung bei Verdacht auf Vorliegen einer rheumatoiden Arthritis dient der Abgrenzung zu Kollagenose (bei Frühform von Bedeutung). Allerdings ist auch bei etwa 30% der RA-Patienten ein positiver ANA-Befund vorhanden und kann Hinweis auf eine Organbeteiligung sein. Außerdem lassen sich ANA beit Patienten mit einer Überlappung der rheumatoiden Arthritis zu Kollagenosen (z. B. SLE ("Rhupus"), Sjögren-Syndrom) nachweisen. Standardtest zum Nachweis von ANA ist die indirekte Immunfloureszenz (IFT) auf Hep2-Zellen (Human-Epitheliom; humane Larynx-Karzinom-Zellinie). Die Verteilung und das Fluoreszenzmuster geben Hinweise auf die jeweiligen Antikörperspezifitäten.
Weitere Autoantikörper, die bisher noch nicht routinemäßig bestimmt werden, sind Subgruppen von RF (IgA assoziiert mit aggressivem Krankheitsverlauf) und Antikörper, die eine höhere Spezifität als RF haben wie z. B. Anti-Citrullin-Antikörper, Anti-RA33-Antikörper, Anti-BIP-Antikörper.

Tabelle 4: Sinnvolle Laborbestimmungen bei rheumatoider Arthritis

BSG CRP Serumelektrophorese Blutbild einschließlich Differentialblutbild RF ANA

Es sind eine Vielzahl weitere Laborbefunde bei rheumatoider Arthritis bekannt, die jedoch bisher nur von wissenschaftlichem Interesse sind und (noch) keinen Eingang in die Routine diagnostik gefunden haben. Dazu gehören IL-1, TNF-a, IL10, IL12, IL-1- Rezeptorantagonist (IRAP), ICAM-1, Metalloproteinasen (MMP), Cathepsine, Osteocalcin.

Gelenkpunktat:
Die Analyse des Gelenkpunktats (typischerweise trübe mit verminderter Viskosität, erhöhtem Proteingehalt, Leukozyten 5 -50 Zellen/ Mikroliter) dient vor allem der Abgrenzung von bakterieller Arthritis, Lyme-Arthritis oder auch der Arthritis urica. Gelegentlich sind RF im Gelenkpunktat positiv, bevor sie im Serum nachweisbar sind. Ihre Bestimmung im Gelenkpunktat ist somit für die Frühdiagnose der rheumatoiden Arthritis hilfreich.

Bildgebende Verfahren (s. Kapitel §§§):

• Röntgen

Tabelle 5: Radiologische Differentialdiagnose RA-Polyarthrose

	Rheumatoide Arthritis	Polyarthrose
Gelenkspaltverschmälerung	+++	+++
Zysten	++	++
Gelenknahe Osteopenie	+++	0
Sklerose	±	++++
Symmetrie der Veränderungen	+++	+
Osteophyten	±	++++
Erosionen	+++	0¹
DIP-Beteiligung	0	+++
MCP-Beteiligung	+++	0

¹ Ausnahme erosive Arthrose

Es hat sich eine Stadieneinteilung von I-V (Larsen) durchgesetzt (Tabelle 6). Allerdings sind erst bei bereits vorhandenen knöchernen Gelenkveränderungen die charakteristischen Röntgenveränderungen vorhanden und machen eine Frühdiagnose der rheumatoiden Arthritis nicht möglich. Als Ausgangsbefund ist jedoch die Röntgenaufnahme der Hände und Vorfüße in zwei Ebenen für die Verlaufsbeurteilung wichtig. Bei länger bestehender rheumatoider Arthritis sollte stets an eine mögliche HWS-Beteiligung (auch bei fehlender Klinik) gedacht werden*.
*Eine HWS-Beteiligung muß z. B. vor Operationen mit Intubationsnarkose berücksichtigt werden.
Hier reicht die konventionelle Aufnahme in zwei Ebenen nicht aus. Es sollten Aufnahmen in Ante- und Retroflexion, evtl. eine Dens-Zielaufnahme oder -schichtung veranlaßt werden.

Tabelle 6: Röntgenstadien der RA nach Larsen

I	Diskrete Befunde	Weichteilschwellung oder Osteoporose Gelenkspaltverschmälerung
II	Frühveränderungen	Erosionen oder Gelenkspaltverschmälerung
III	Mittelgradige destruierende Veränderungen	Ausgeprägte Erosionen/ Usuren oder Gelenkspaltverschmälerungen
IV	Schwergradige destruierende Veränderungen	Schwere Erosionen/Usuren oder Gelenkspaltveränderungen Deformierung gewichttragender Gelenke
V	Mutilationen	Schwund der Gelenkflächen, Gelenkspalt nicht mehr nachweisbar Ausgeprägte Deformierung der gewichttragenden Gelenke

• Gelenkszintigraphie

• Arthrosonographie

• Magnetresonanztomographie

Tabelle 7: Klassifikation des funktionellen Status (Revidierte Kriterien des ACR; Weiterentwicklung der Steinbrocker-Kriterien)

I	Vollständig in der Lage, alle Aktivitäten des täglichen Lebens durchzuführen; Selbstpflege, berufliche und nichtberufliche Tätigkeiten möglich
II	In der Lage zur Durchführung der üblichen Selbstpflege und der beruflichen Aktivitäten, limitiert bei nichtberuflichen Aktivitäten
III	In der Lage, übliche Selbstpflegeaktivitäten durchzuführen, aber limitiert bei beruflichen und nichtberuflichen Aktivitäten
IV	Alle Aktivitäten eingeschränkt

Synovialbiopsien:

Synovialbiopsien sind für die Diagnosestellung i. d. Regel nicht erforderlich, können jedoch zur Differentialdiagnostik in Einzelfällen wichtig sein.

Differentialdiagnosen:

• Polyarthrose (Abb. 24)

• Arthritis urica

• Kollagenosen

• HLA-B27 asssoziierte Arthritiden
• Reaktive Arthritiden:
  meist mono- oder oligoartikulär, asymmetrisch, meist große Gelenke betroffen, in der Regel nicht destruierend, selbstlimitierend, negativer RF, evtl. Erreger-Serologie
• Arthritis psoriatica:
  neben Hautbefall charakteristischerweise Strahlbefall, Einbeziehung der distalen Interphalangealgelenke, Zehenmittel- und Endgelenke, Daktylitis häufig
• Spondylitis ankylosans:
  nur bei 10-20 % der Patienten mit Spondylitis ankylosans Beteiligung peripherer Gelenke; dann eher stammnahe Gelenke betroffen (Hüftgelenke, Kniegelenke, Schultergelenke), evtl. Iritis

• Infektassoziierte Arthritiden (einschließlich Lyme-Arthritis, Parvovirus B19-Infektion)

Tabelle 8: Seltene Differentialdiagnosen der RA

Hypothyreose	Polychondritis
Subakute bakterielle Endokarditis	Rheumatisches Fieber
Hämochromatose	Familiäres Mittelmeerfieber
Hämoglobinopathien	M. Whipple
Sarkoidose	Paraneoplastische Arthritiden

Therapie

Bisher ist zwar noch keine kurative Therapie möglich, aber es gelingt zunehmend, die Progression zu verlangsamen bzw. aufzuhalten und in pathophysiologische Prozesse einzugreifen. Ziel jeder antirheumatischen Therapie ist es, die Lebensqualität des Patienten zu erhöhen, d. h., durch Linderung des Schmerzes die Tätigkeiten des täglichen Lebens zu erleichtern. Die Variabilität des individuellen Krankheitsverlaufs sowie die Variabilität des Ansprechens auf Therapie erfordern, für jeden Patienten individuell eine Therapie festzulegen und zu optimieren. Die Therapie der rheumatoiden Arthritis ist komplex und beinhaltet medikamentöse, physikalische, ergotherapeutische, orthopädische und psychologische Behandlungen.

Die rheumatoide Arthritis wird mit nichtsteroidalen Antirheumatika (NSAR), Glucocorticoiden und sog. "Basistherapeutika" (Nomenklatur s. u. ) behandelt.

• Nichtsteroidale Antirheumatika (NSAR)

Tabelle 9: Auswahl häufig verordneter NSAR

Gruppe	Substanzname	Markenname(Beispiel)	HWZ (h)	Dosierung (/d)
Salizylate	Acetysalicylsäre	Aspirin	0.2	2000-6000 mg
Indole	Indometacin	Amuno	1-4	50-75 mg, dann 150-200 mg
	Acemetacin	Rantudil	3-5	120-128 mg
Arylessigsäure	Diclofenac	Voltaren	1-2	150(-200) mg
Arylpropionsäurederivate	Ibuprofen	Imbun	2	600-2400 mg
	Naproxen	Proxen	12	500-1000(-1250) mg
	Tiaprofen	Surgam	2-3	600 mg
Benzothiazin-derivate (Oxime)	Piroxicam	Felden	50-60	20 (passager 40) mg
	Meloxicam	Mobec	20	7.5-15 mg
COX2-Hemmer	Rofecoxibm	Vioxx	16	12.5-25 mg
	Celecoxib	Celebrex	10-12	200-400 mg

Diclofenac gehört zu den am meisten verwendeten NSAR, wobei durch galenisch optimierte Darreichungsformen sowohl eine schnelle Wirkung als auch eine längere Wirkungsdauer erzielt werden kann. Es gibt keine strengen Regeln, nach denen ein spezifisches NSAR für diese oder jene Indikation als besonders wirksam einzuschätzen ist. Auch ist die individuelle Ansprechbarkeit von Patient zu Patient unterschiedlich, so daß manchmal auch empirisch nach dem besten Präparat gesucht werden muß. Dabei muß die Halbwertszeit des verwendeten Präparates beachtet werden, die die Einnnahmehäufigkeit definiert. Vor Behandlungsbeginn müssen Kontraindikationen und während der Behandlung unerwünschte Nebenwirkungen beachtet werden (Tabelle 10).

Tabelle 10: Kontraindikationen, unerwünschte Nebenwirkungen der NSAR

Kontraindikationen

Ungeklärte Blutbildungsstörungen

Überempfindlichkeiten gegenüber verwendetem Medikament; Analgetikaintoleranz, schweres Asthma

Floride Ulcuskrankheit

Letztes Schwangerschaftstrimenon

Besondere Vorsicht bei:

Kindern, Jugendlichen, älteren Patienten

Asthma bronchiale und andere chronisch-obstruktiven Lungenerkrankungen

Allergischen und hämorrhagischen Diathesen

Ulcusanamnese, kardialen, renalen oder hepatischen Erkrankungen

Unerwünschte Wirkungen (mit abnehmender Häufigkeit):

Gastrointestinaltrakt: Ulcera, Blutungen, Übelkeit, Erbrechen, Diarrhoe

Haut: Pruritus, allergische Reaktionen

ZNS: Kopfschmerz, Müdigkeit, Schwindel, Verwirrtheit

Blut: Leukopenie, Thrombozytopenie, Agranulozytose

Niere: Nierenfunktionsstörungen, Ödeme

Leber: Erhöhung der Transaminasen

Sonstige: Ohrensausen, Herzklopfen, Schwerhörigkeit, Strumavergrößerung

Zu beachten bei NSAR-Therapie ist eine mögliche Begleitmedikation mit ASS oder Antikoagulantien, da die Kombination beider Substanzen das Blutungsrisiko stark erhöht. Hinzuweisen ist allerdings darauf, daß spezifische COX-2-Inhibitoren keine thrombozytenaggregierende Wirkung haben und somit eine ggfs. erforderliche Medikation mit Acetylsalicylsäurepräparaten weitergeführt werden muß. Die Kombination von NSAR und Glukokortikoiden erhöht das Risiko gastrointestinaler Nebenwirkungen um ein Vielfaches. Zur Prophylaxe gastrointestinaler Nebenwirkungen sollte möglichst ein Präparat mit wenig schleimhautschädigender Wirkung ausgewählt werden wie z. B. der spezifische Cyclooxygenase 2-Hemmer Celecoxib, bei Risikopatienten sollte die prophylaktische Gabe von Misoprostol oder auch Omeprazol erfolgen.

Therapieüberwachung* *Nach den Empfehlungen der Deutschen Gesellschaft für Rheumatologie Kontrolluntersuchungen anfangs wöchentlich, ab dem 3. Monat zweiwöchentlich, ab dem 6. Monat monatlich: Befragung, Untersuchung. Labor: großes Blutbild, Transaminasen, gGT, Kreatinin, Urinstatus.

• Glukokortikoide

Tabelle 11: Nebenwirkungen der Glukokortikoide

Exogenes Cushing-Syndrom	Myopathie
Elektrolytverschiebungen und Ödeme	Osteoporose
Hypertonie	Aseptische Knochennekrosen
Diabetische Stoffwechsellage	Wachstumshemmung bei Kindern
Erhöhtes Infektrisiko	Menstruationsstörungen
Störung der Wundheilung	Psychische Störungen (Dysphorien und Psychosen)
Atrophie des subkutanen Gewebes und erhöhte Kapillarfragilität (Kortikoidhaut)	Posteriore subkapsuläre Katarakte
Steroidakne	Glaukom

Indikationen für eine Glukokortikoidtherapie bei rheumatoider Arthritis sind hohe entzündliche Aktivität, viszerale Beteiligung, Vaskulitis, schwere, aggressive Verlaufsformen und das Felty-Syndrom. Außerdem werden Glukokortikoide genutzt zur Überbrückungstherapie, bis die Basistherapie greift. Als "low-dose" Therapie (£5mg Prednisolonäquivalent/d) wird sie bei milder Verlaufsform als alleinige Therapie eingesetzt. Die Dosierung von Glukokortikoiden wird üblicherweise nach Äquivalenzdosen (Dosis gleicher Wirkung) eingeteilt (Tabelle 12) und richtet sich nach der Schwere der Erkrankung. Üblicherweise wird die gesamte Glukokortikoiddosis als morgendliche Einmaldosis appliziert.

Tabelle 12: Dosisäquivalenzen der wichtigsten Glukokortikoiden (nach Kaiser)

Glukokortikoid	Dosis
Prednison (Decortin)	5 mg
Prednisolon (Decortin H)	5 mg
6-Methylprednisolon (Urbason)	4 mg
Dexamethason (Fortecortin)	0.75 mg
Betamethason (Celestan)	0.75 mg
Triamcinolon (Lederlon)	4 mg

Zu Beginn jeder Glukokortikoidlangzeittherapie sollte eine Osteoporoseprophylaxe mit Kalzium (1000 mg/d) und Vitamin D (1000 IE/d) begonnen werden. Abruptes Absetzen vor Operationen kann eine tödliche NNR-Insuffizienz (Streß!) verursachen, daher sind hier parenterale Gaben in höherer Dosierung notwendig.

Therapieüberwachung* * nach den Empfehlungen der Deutschen Gesellschaft für Rheumatologie Alle 1-2 Monate: klinische Untersuchung Alle 3 Monate: Labor: BSG, BB, Urinstatus. Augenärztliche Untersuchung Alle 6 Monate: kardiologische Untersuchung. Ausstellung eines Cortisonpasses.

• Intraartikuläre Glukokortikoidinjektionen

• Basistherapeutika

*Nomenklatur der Basistherapeutika

Basistherapeutika, Remissionsinduktoren, Slow Acting Antirheumatic Drugs (SAARDs), Disease Modifying Antirheumatic Drugs (DMARD)s

Basistherapeutika sollten bei gesicherter Diagnose so früh wie möglich eingesetzt werden. Beim Ausbleiben der Wirkung sollte auf ein anderes Präparat gewechselt werden. Zu beachten ist, daß die Wirkung teilweise erst nach 3-6 Monaten einsetzt. Somit kann erst nach etwa 6 Monaten die Wirksamkeit eines Basistherapeutikums abschließend beurteilt werden. Die Einstellung und Beobachtung einer Therapie mit Basistheraoeutika sollte durch einen Rheumatologen erfolgen aufgrund der Gefahr schwerer Nebenwirkungen.

Tabelle 13: Basistherapeutika bei rheumatoider Arthritis

Präparat	Übliche Dosis	Eigenschaften	Wichtigste Nebenwirkungen
Methotrexat	15 mg/Woche(10-25 mg/Woche)	Wirksamstes Basistherapeutikum Kombinierbar mit Sulfasalazin, Hydrochloroquin und Cyclosporin A	Leukozytopenie, Leberparenchymschäden, Übelkeit, Stomatitis, Pneumonitis(sehr selten)
Sulfasalazin	2x1g/d	Gut wirksam, geringere Wirksamkeit als Methotrexat	Pseudolupus erythematodes, Photosensibilisierung, Übelkeit, Zytopenie, Oligospermie, Proteinurie(selten)
Azathioprin	1.5-2 mg/kg KG/d	Gut wirksam, Oft bei Überlappungen zu Kollagenose verwendet	Übelkeit, selten Leberparenchymschäden, Arzneimittelfieber, Leukopenie, Selten Pankreatitis, Kanzerogenität nicht sicher auszuschließen
i. m. Goldpräparat	Aufsättigung 50mg/Woche für 6 Monate, Erhaltungsdosis 50 mg/Monat	Gut wirksam, Kombination mit anderern Basistherapeutika nicht sinnvoll	Proteinurie, Glomerulopathie (reversibel), Leukopenie, HautallergieSelten: aplastische Anämie
Hydroxychlorochin	200-400 mg/d	Geringste Wirksamkeit, nur bei sehr milden Verläufen	Allergisches Exanthem, Übelkeit, Leukopenie, Korneaablagerungen, Retinopathie (sehr selten)
Leflunomid	Aufsättigung:100 mg/d für 3 Tage, Erhaltungsdosis20mg/d	Wirksamkeit entspricht Methotrexat	Transaminasenerhöhung, Übelkeit, Durchfall, Leukopenie, Haarausfall, Arterielle Hypertonie

Die Wahl eines geeigneten Basistherapeutikums richtet sich nach der Aktivität der rheumatoiden Arthritis. In Tabelle 13 sind die wichtigsten Basistherapeutika bei rheumatoider Arthritis zusammengefaßt. Bei hoher Aktivität muß frühzeitig eine Behandlung mit einem stark wirksamen Basistherapeutikum, z. B. mit Methotrexat begonnen werden, da erosive Veränderungen bereits in den ersten Krankheitsjahren auftreten. Hinweise für eine hohe Krankheitsaktivität sind ein akuter Beginn mit polyartikulärem Befall, hohe Entzündungswerte, hochtitrig positiver Rheumafaktor, Nachweis des shared epitopes, Rheumaknoten, frühe radiologisch nachweisbare Erosionen. Bei der Auswahl des Präparates muß auch auf Nebenwirkungen und Effizienz geachtetet werden. Es sind auch Kombinationen von mehreren Basistherapeutika möglich (s. u.). Da das Absetzen der Basistherapeutika auch bei längerer Remission riskant ist, sollte eine erfolgreiche Therapie nicht ohne Grund (schwerwiegende Nebenwirkungen) abrupt abgebrochen werden. Die Wiederaufnahme der Therapie nach einer Unterbrechung ist keine Garantie für einen erneuten Erfolg. Bei allen Basistherapeutika ist sorgfältiges klinisches und Labor-Monitoring erforderlich. Entsprechende Empfehlungen wurden von der Deutschen Gesellschaft für Rheumatologie für jedes Basistherapeutikum erarbeitet. Während der Schwangerschaft und Stillzeit muß auf die Basistherapeutikum verzichtet werden (s. u.)

Kombinationstherapien

Aufgrund der unterschiedlichen Angriffspunkte und Wirkungsmechanismen der Basistherapeutika sowie ihrer unterschiedlichen Pharmakokinetik hat sich in vielen Fällen eine Kombination verschiedener Basistherapeutika als sinnvoll erwiesen. Von Vorteil ist die Dosisreduktion der einzelnen Medikamente und damit der dosisabhängigen Nebenwirkungen. Idealerweise kommt es zu einem Synergismus der einzelnen Präparate, die die maximale Wirkung des einzelnen Medikamentes bei maximaler Dosierung übersteigt. Eine derzeit vielversprechende Therapie ist die Kombination von Methotrexat, Hydroxychloroquin und Sulfasalazin. In mehreren Studien wurde eine Remissionsrate von etwa 60% unter dieser Dreifachtherapie nachgewiesen, während unter Monotherapie nur 20% der Patienten eine Remission erlebten. In einer weiteren Studie konnte die Zweifachkombination von Methotrexat und Ciclosporin A im Vergleich zu Sulfasalazin innerhalb der ersten 6 Monate den klinischen Verlauf zwar verbessern, nach einem Jahr jedoch war die Remissionsrate gleich und es bestand kein Unterschied bezüglich der röngenologisch nachweisbaren Krankheitsprogression. Hoffnungsvoll sind die jüngsten Daten zur Kombination von TNFa -Blockade (s. u.; Infliximab, Etanecept) und Methotrexattherapie, die neben einer sehr guten klinischen Verbesserung auch die Röntgenprogression aufzuhalten scheinen.

Biologische Immunmodulatoren

Die seit kurzem möglichen Therapie der rheumatoiden Arthritis mit biologischen Immunmodulatoren greift über eine spezifische Blockade von Entzündungsmediatoren wie TNF-a direkt in die Pathophysiologie der Erkrankung ein. Bisher zugelassen sind der chimäre Antikörper CA2 (Infliximab, Remicade®) sowie das Rezeptorfusionsprotein Etanercept (Enbrel®).
Das rekombinante Fusionsprotein aus humanem TNF-Rezeptor (TNFR2) und der Fc-Region eines humanen IgG1-Moleküls hemmt kompetetiv die Bindung von TNF an seine Zelloberflächenrezeptoren und damit die biologische Aktivität von TNF. Der chimäre Anti-TNF-Antikörper (Infliximab) besteht aus den variablen Regionen eines Maus-anti-Human-TNFa-Antikörpers und humanem IgG1.
Die Wirkung der Therapie zeigt sich bereits nach ein bis zwei Wochen. Zugelassen sind die Monotherapie mit Etanercept sowie die Kombinationstherapie von Infliximab und MTX für Patienten mit mittelschwerer bis schwerer rheumatoider Arthritis, die unzureichend auf andere Basistherapien angesprochen haben. Da der Eingriff in das Immunsystem und die möglichen Konsequenzen auf Infektabwehr und Tumorkontrolle erst nach mehrjähriger Anwendung mit ausreichender Sicherheit beurteilt werden können, gelten folgende Kontraindikationen: bestehende Infektionen, SLE oder andere Kollagenosen und Gravidität. Die häufigsten Nebenwirkungen sind Lokalreaktionen an der Einstichstelle, Kopfschmerz, Übelkeit und Infektionen der Respirationstraktes (Etanercept) und Kopfschmerz, Übelkeit, grippale Infekte, abdominelle Beschwerden, Unverträglichkeitsreaktionen bei wiederholter Infusion, Entwicklung eines antichimären Antikörpers, Auftreten von Antikörpern gegen dsDNA. In der letzten Zeit wurde außerdem vermehrt Fälle aktiver Tuberkulose unter der Therapie mit Infliximab beobachtet. Daher muß vor geplanter Anti-TNFa-Therapie unbedingt eine latente Tuberkulose unbedingt ausgeschlossen werden.

Antirheumatische Therapie während Schwangerschaft und Stillzeit

• NSAR:

• Glukokortikoide:

• Basistherapeutika:

Antirheumatische Therapie im höheren Lebensalter

Bei der medikamentösen Therapie im höheren Lebensalter muß die Multimorbidität und Polymedikation der Patienten beachtet werden, die zu Arzneimittelinterferrenzen führen kann. Oft ist die Plasmaeiweisbindung bei vermindertem Albumingehalt verringert. Glukokortikoidpsychosen sind im Alter häufiger. Unter der Glukokortikoidtherapie kann sich ein bisher latenter Diabetes mellitus manifestieren.

Radiosynoviorthese

Bei der Radiosynoviorthese werden die Synovialzellen durch intraartikuläre Injektion radioaktiver Substanzen mit beta-Strahlung kurzer Reichweite geschädigt. Es wird eine Synovitis erzeugt, die zu Zellnekrosen führt. Die Zellproliferation wird lokal gehemmt, Blutgefäße werden sklerosiert. Indikationen für eine Radiosynoviorthese sind Synovitiden, die über 6 Monate persistieren und nicht auf wiederholte Glukokortikoidinjektionen und eine Basistherapie angesprochen haben. Kontraindikationen stellen Schwangerschaft und Laktation, jugendliches Alter, erheblich instabile und destruierte Gelenke, eine Bakerzyste sowie Infektionen dar. Folgende Radionuklide werden verwendet: Yttrium 90 für Knie- und Schultergelenke, Erbium 169 für kleinere Gelenke.

Operative Therapie

Frühe Synovektomien an Gelenken und Sehnen können als vorbeugende Eingriffe angesehen werden. Rekonstruktive Eingriffe verbessern die Funktionsverluste, die aus den entzündlichen Schäden resultieren. Bei der Synovektomie wird die entzündlich veränderte Synovialmembran operativ entfernt. Synovektomien können an allen Gelenken vorgenommen werden. Häufigste Lokalisationen sind Knie-, Hand-, Finger-, Ellenbogen und Sprunggelenke. Arthrodesen (operative Versteifung von Gelenken) werden mit dem Ziel durchgeführt, unter Aufgabe der Beweglichkeit die Einsatzfähigkeit durch schmerzfreie Belastbarkeit wiederherzustellen, z. B. im Bereich der Sprung-, Hand-, Großzehengrund- und -endgelenke. Bei Gelenkzerstörung und schmerzhafter Funktionseinschränkung besteht die Indikation zum Gelenkersatz. Die Lockerungsrate für Knie- und Hüftendoprothesen ist gegenüber Eingriffen aus nichtrheumatologischen Indikationen nicht erhöht. Dagegen liegt die Spätinfektionsrate bei rheumatoider Arthritis etwas höher als bei den anderen Indikationen. Eine absolute Operationsindikation stellt die atlanto-axialer Dislokation der HWS dar.

Physikalische Therapie

Die physikalische Therapie stellt eine unerläßliche Säule der Therapie der rheumatoiden Arthritis dar. Sie hat folgende Ziele: Schmerzlinderung, Funktionsverbesserung, Reduktion des entzündlichen Ödems, Regulation des Muskeltonus, Verbesserung der Muskelkraft, Hemmung der lokalen Entzündung, Verbesserung der Grundfunktionen (Schlaf, Atmung, Verdauung, Temperaturregulation. Die Auswahl des Therapiemittels ist abhängig vom klinischen Befund. Allgemein gilt der Grundsatz, bei akuten Arthritiden Kälte und bei chronischen Arthritiden Wärme zu applizieren.
Folgende Maßnahmen kommen zur Anwendung: Wärmeanwendungen (Pelose, Fango, Eliopackungen), Kältebehandlungen (berührungsfreie Kälte durch Kaltluft, Kryopacks, Kältekammer), Elektrotherapie zur Analgesierung, Massagen zur Tonusregulierung der Muskulatur, spezielle Bewegungstherapie, isometrisches Muskeltraining.

Ergotherapie

Jeder Patient/jede Patientin mit rheumatoider Arthritis sollte ergotherapeutisch betreut werden. Die Ergotherapie dient der Verbesserung der Beweglichkeit, der Funktionserhaltung, dem Erhalt bzw. der Wiederherstellung der Selbsständigkeit im Alltag. Sie beinhaltet die Einschätzung der "Aktivitäten des täglichen Lebens", funktionelles Training, Gelenkschutzschulung sowie die Versorgung mit geeigneten Schienen und Hilsmitteln, z. B. Handlagerungsschienen für die Nacht und dynamische Schienen zur Vermeidung der Ulnardeviation (Abb. 24), Ringe zur Vermeidung der Schwanenhalsdeformität (Abb. 25), Unterarmgehstützen, Schuhversorgung mit bettenden Einlagen mit retrokapitaler Abstützung und Schmetterlingsrolle, Hilfsmittel für den Alltag wie Strumpfanzieher, Knöpfhilfe, Greifzange, Stiftverdickung usw.

Psychologische Betreuung

Patientenschulungen führen zu verbesserter Compliance. Das Erlernen von Schmerz- und Krankheitsbewältigungsstrategien können zu einer Verbesserung des Krankheitsverlaufes führen. Sinnvoll ist häufig der Kontakt zu Selbsthilfegruppen, z. B. über die Deutsche Rheuma-Liga.

Diät

Häufig wird die Frage nach einer Diät gestellt. Bisher gibt es keine allgemeine Rheuma-Diät. Allerdings haben Studien eine Verbesserung der Entzündungssymptomatik während einer Kurzzeit-Fastentherapie gezeigt. Nach Wiederaufnahme einer normalen Ernährung traten die Beschwerden jedoch wieder auf. Eine vegetarische Kost könnte durch eine Reduzierung der Arachidonsäureaufnahme eine milde antiphlogistische Funktion haben. Häufig bemerken Patienten eine Verschlimmerung der Beschwerden nach Konsum von Fleisch und Wurst, Weißmehlprodukten, Alkohol, tierischen Fetten, Kaffee, Nikotin. Wichtig ist deshalb eine ausgewogene eiweißreiche Kost, ergänzt durch Obst und Gemüse. Extreme sollten vermieden werden. Zur Osteoporoseprophylaxe sollte auf ausreichende Kalziumzufuhr mit der Nahrung geachtet werden.

Abbildungen

Juliane Franz
Gerd-Rüdiger Burmester