An dieser Stelle wird jeden Monat ein aktuelles Thema aus dem Bereich der Rheumatologie von einem der sechs hier vetretenen Kompetenzzentren Rheuma für Patienten und Betroffene allgemeinverständlich erörtert. Es soll allgemeine Informationen zu einer bestimmten Krankheit enthalten, Verhaltenstips und evtl. typische Krankheitsverläufe und ggf. Heilungschancen.

Zusammenfassung:

Das Antiphospholipidsyndrom (APS) stellt mit seinen vielfältigen Manifestationen ein interdisziplinäres Problem dar, dem als gemeinsame Ursache die Thromboseneigung zugrunde liegt. Neben typischen Hautveränderungen, der Livedo racemosa, welche durch Obliteration kleiner Hautgefäße bedingt ist, ist das klinische Bild auf internistischem Gebiet durch venöse oder arterielle Durchblutungsstörungen geprägt, welche in Form cerebrovaskulärer Ischämien (CVI) eine spezielle, prognostisch zentrale neurologische Problematik darstellen. Auch die Neigung zu habituellen (Spät-)Aborten, die geburtshilflich-gynäkologische Facette des APS, ist durch eine Obliteration plazentarer Gefäße bedingt.

Geschichte und Definition:

Anfang der 50er Jahre dieses Jahrhunderts wurde erstmals eine Gerinnungsstörung bei einzelnen Patienten mit systemischem Lupus Erythematodes (SLE) beschrieben, die sich laborchemisch zwar in verlängerten Blutgerinnungszeiten äußert, klinisch aber mit einer gesteigerten Thromboseneigung einhergeht.(1, 2) Später konnte nachgewiesen werden, dass hierfür Antikörper (AK) verantwortlich sind, die mangels Identifizierung aufgrund ihrer funktionellen Wirkung "Lupus-Antikoagulans" (LA) genannt wurden.(3) In den 80er Jahren kristallisierte sich immer mehr ein Zusammenhang zwischen LA bzw. Cardiolipin-Ak (aCL) und thrombembolischen Komplikationen heraus,(4) wofür 1986 von Harris und Hughes der Begriff des "Antiphospholipidsyndrom" (APS) geprägt wurde.(5) Dieses charakterisiert Patienten mit (meist rezidivierenden) venösen oder arteriellen Thrombosen, chronischer Thrombozytopenie und/oder häufigen Aborten bei gleichzeitigem Nachweis von aCL und/oder LA (Tabelle 1).(6) Das APS bei SLE-Patienten wird als sekundäre Form (sAPS) von einer selteneren primären unterschieden bei Patienten, die keine zugrundeliegende Autoimmunerkrankung aufweisen (pAPS).(7) Epidemiologische Daten zum APS zeigen eine Geschlechtsprädisposition, die weniger stark auf der Seite der Frauen liegt (Frauen : Männer 2 : 1) als beim reinen SLE (9 : 1). Die Patienten sind relativ jung (21 - 59 Jahre, im Mittel 38,5 Jahre).(8)
Nach seiner Definition vor genau zehn Jahren, ist in der wissenschaftlichen Literatur viel über die Bedeutung des APS berichtet worden.(15) Anhand experimenteller Grundlagenarbeiten konnten verschiedene pathophysiologische Modelle seiner Assoziation mit thrombembolischen Ereignissen entwickelt werden.(9, 10) In den letzten Jahren trat das zunächst als "Cardiolipin-Cofaktor" bezeichnete b2-Glykoprotein 1 (b2-GP1), auch als Apolipoprotein-H bekannt, als Zielantigen in das Zentrum der ätiopathogenetischen und klinischen Forschung.(11) Die Spezifität der Anti-b2-GP1-Ak (ab2-GP1) scheint über den der aCL hinauszugehen,(12) vor allem, da man weniger "falsch-positive" Befunde z.B. im Rahmen von Infektionen findet.(13, 14)

Vaskulitis oder Vaskulopathie?

Auch wenn die klinische Bedeutung des APS in den letzten Jahren mehr und mehr evident wurde, so konnten doch viele Fragen zur Ätiologie und Pathogenese des APS und insbesondere die therapeutischen Konsequenzen nicht befriedigend geklärt werden.(15, 16) Längere Zeit wurde kontrovers diskutiert, ob die Symptome des APS Ausdruck einer Vaskulitis seien, wie im Rahmen der immunologisch vermittelten entzündlichen Veränderungen beim SLE an den Gefäßen bekannt, oder ausschließlich auf thromboembolische Gefäßverschlüsse zurückzuführen sind.(17) Inzwischen wird für das APS aber allgemein eine Thrombose als Hauptursache und die Vaskulitis allenfalls als Begleitphänomen angesehen.(18, 19)
Beim SLE ist somit eine genaue Abgrenzung zwischen den im Rahmen der Erkrankung aufgrund immunologisch-entzündlicher Vorgänge typischerweise auftretenden Krankheitserscheinungen auf der einen Seite und den Komplikationen eines evtl. bestehenden APS auf der anderen Seite manchmal schwierig, insbesondere bei Manifestationen des ZNS. Wegen der unterschiedlichen therapeutischen Konsequenz (Immunsuppression versus Antikoagulation) ist diese aber für die Patienten von essentieller Bedeutung.(20, 21)

Klinische Bedeutung:

Neben den klinischen Kardinalsymptomen (Thrombosen, rezidivierende Aborte, Thrombozytopenie) sind vielfältige, seltenere Komplikationen mit dem APS in Zusammenhang gebracht worden (Tabelle 2, Übersichten (15, 22) ). Es können alle Gefäßregionen, -größen und -arten betroffen sein. Typisch für das APS ist u.a. auch die Livedo racemosa, eine blitzfigurenartige, violette Hautzeichnung,(15) die der britische Dermatologe Sneddon bereits 1965 mit Durchblutungsstörungen des Gehirns ("Schlaganfall") in Zusammenhang brachte.(23)


Abbildung 1: Livedo racemosa des Oberschenkels einer Patientin mit Sneddon-Syndrom

Cerebrale Durchblutungsstörungen müssen aufgrund ihrer zentralen und oft irreversiblen Auswirkungen auf die psycho-intellektuellen und sensomotorischen Funktionen der Patienten als langfristig schwerwiegendste invalidisierende Manifestation des APS angesehen werden. Die Symptome reichen dabei von transitorisch ischämischen Attacken wie Amaurosis fugax, Epilepsie, Chorea minor, Myelitis transversa bis zum apoplektischen Insult mit Halbseitenlähmung.(24) Neben lokaler Entstehung von Gefäßverschlüssen im Gehirn z.B. durch Endothelzellveränderungen werden arterielle Emboli u.a. im Zusammenhang mit der LE-typischen abakteriellen "Libman-Sacks"- Endokarditis als Quelle diskutiert.(25)



Abbildung 2: MRT einer 34jährigen APS-Patientin mit multiplen cerebralen Insulten

Aus den wenigen prospektiven Untersuchungen ergeben sich Inzidenzen thromboembolischer Komplikationen zwischen 2 und 20 pro 100 Patientenjahren (PatJ) beim SLE und 4 - 48 pro 100 PatJ beim APS. Im eigenen Untersuchungsgut liegt die retrospektive Inzidenz thromboembolischer Komplikationen von 160 Düsseldorfer Patienten bei 11 pro 100 PatJ für die Gesamtgruppe der SLE-Patienten und bei ca. 30 pro 100 PatJ bei denjenigen mit aCL. Der Befund einer infarzierten Plazenta wurde erstmals 1975 mit aPL in Zusammenhang gebracht(26) und in der Folgezeit mehrfach bestätigt.(27) In einer größeren Untersuchung hatten 50 SLE Patientinnen ohne aCL 27% Aborte bei 129 Schwangerschaften, während von 12 Frauen mit aCL 89% der 37 Schwangerschaften einen negativen Ausgang hatten.(28) In der oben erwähnten prospektiven Studie von 360 Patienten mit aPL kam es bei 11 von 28 (39%) Schwangerschaften zu einem Abort. Die Untersuchungen zur Bedeutung von aPL als Risikofaktor für einen Abort bei (hinsichtlich der Diagnose SLE oder APS) unselektionierten Frauen mit Aborten lieferten bislang recht unterschiedlich Ergebnisse: 331 Frauen mit einem Abort hatten nur in 1,2% der Fälle erhöhte aCL, in anderen Untersuchungen lag dieser Prozentsatz mit bis zu 48% deutlich höher.(29, 30) Dies erklärt sich vor allem durch unterschiedliche Definitionen (Frühabort, Abort, intrauteriner Fruchttod) und unterschiedliche Selektion der Patientinnen im Hinblick auf Zahl und Zeitpunkt der Aborte (Übersicht (31)). Während Aborte im ersten Trimenon zu über 90% durch Nidationsstörungen und chromosomale Aberrationen bedingt sind, treten die für ein APS typischen Aborte treten erst im 2. und 3. Trimenon ein, nämlich dann, wenn die plazentare Durchblutung eine zunehmende Bedeutung gewinnt. Bei APS-Patientinnen kann dies übrigens durch eine engmaschige Überwachung des fetalen Wachstums mittels Ultraschall oft schon vorher erkannt werden und die prophylaktische Gabe von Thrombocytenaggregationshemmern und ggfls. Heparin kann oft einen intrauterinen Fruchttod oder Abort verhindern. Grundsätzlich sind Schwangerschaften beim APS als Risikoschwangerschaften anzusehen, die einer engmaschigen interdisziplinären Betreuung (Rheumatologe und Gynäkologe) bedürfen.

Das therapeutische Dilemma:

Wenn auch durch das APS die klinische und serologische Identifizierung einer Risikogruppe für thromboembolische Komplikationen möglich geworden ist, so stellen die daraus für den individuellen Patienten resultierenden Konsequenzen der Therapie und erst recht der Prophylaxe nach wie vor ein ungelöstes Problem dar. Es gibt Patienten mit aPL ohne klinische Manifestationen eines APS.(32) und in unselektionierten Patientengruppen mit verschiedenen thromboembolischen Ereignissen finden sich nicht immer Assoziationen mit aPL.(33, 34) Nur bei Patienten mit der Diagnose eines SLE oder APS sind die Zusammenhänge eindeutig. Dabei erlaubt der serologische Nachweis von aPL allein nicht die Diagnose, erst wenn klinische Manifestationen hinzukommen, kann ein Patient als APS klassifiziert werden. Das Risiko für ein erstes oder auch weitere thromboembolische Ereignisse kann dabei nicht vorhergesagt werden. Dies liegt vor allem an dem Fehlen prospektiver klinischer Studien zum Krankheitsverlauf und Therapie des APS. Bekannt ist, dass das Risiko, ein thromboembolisches Ereignis zu erleiden, mit der Anzahl schon stattgehabter Komplikationen steigt, was das prognostische und therapeutische Dilemma beim APS in geradezu makaberer Weise beleuchtet. Selbst Daten, welche eine Abhängigkeit subsequenter Komplikationen von dem Titer der aPL belegen,(34, 35) blieben nicht unwidersprochen(36) und helfen im Einzelfall wenig weiter, da bekanntermaßen auch unter den Patienten mit hohen aPL-Titern solche sind, die nie entsprechende Komplikationen erleiden.(32, 37) Somit besteht die Therapie des APS in der Prophylaxe weiterer Thrombosen.(38, 39) Ob eine immunsuppressive Therapie hierfür hilfreich ist, wird kontrovers diskutiert. Die Mehrzahl neuerer Studien gibt hierfür keinen Beleg.(40, 41) Eine antikoagulatorische Therapie ist jedoch in der Lage, das Risiko für (weitere) thromboembolische Ereignisse zu senken. Hierfür stehen derzeit Thrombozytenaggregationshemmer, Heparin und Cumarine zur Verfügung. Letztere scheinen zwar die effektivste Prophylaxe zu sein,(30) haben aber den Nachteil, dass sie mit einem hohen Risiko von zum Teil schweren Blutungskomplikationen belastet sind(42), was eine prophylaktische Antikoagulation bei z.B. allen Patienten mit aPL obsolet macht. Auf der anderen Seite gibt es Patienten mit APS, bei denen schon die Gabe von nebenwirkungsarmen Thrombozytenaggregationshemmern auszureichen scheint, weitere Thrombosen zu verhindern(43, 44), so dass diese Patienten gar keinem höheren therapeutischen Risiko ausgesetzt werden müssen. Somit ist derzeit nicht nur die individuelle Identifikation der Risikopatienten, sondern auch die Wahl der geeigneten Therapie nicht möglich und therapeutische Empfehlungen beruhen ausschließlich auf retrospektiven Studien.(30)

Klinisch	Serologisch
venöse oder arterielle Thrombosen / Embolien	mittlerer oder hoch positiver IgG-aCL (>20 GPL)
wiederholte Aborte	positiver LA Test
Thrombozytopenie(#)	mittlerer oder hoch positiver IgM-aCL (>20 MPL) und positiver LA Test
Diagnose des Syndroms bei mindestens einem klinischen und einem serologischen Kriterium	Die serologischen Teste müssen mindestens 2x im Abstand von mehr als 2 Monaten positiv sein

Tabelle 1: Klassifikationskriterien für das Antiphospholipid Syndrom (APS) nach HARRIS 1986 (5)
(#) die Thrombocytopenie wird seit 1999 nicht mehr als klinisches Kriterium gewertet

Involvierte Gefäße/Organe	Klinische Manifestation	Häufigkeit (%)
Venen		54-90
Extremitäten	TVT	50-76
Lungen	Lungenembolie	15-24
Lebervenen(46)	Budd-Chiari Syndrom	-
Nierenvenen(47)	Venöse Infarkte	-
Nebennierenvenen	M. Addison	-
Hautvenen(48)	Livedo racemosa, Ulcera	-
Retinavenen(49)	Sehstörungen	-
Arterien		36-70
Gehirn	Apoplex, TIA, Demenz, Chorea, Epilepsie	30-50
Retinaarterien	Amaurosis fugax	6
Rückenmark(50)	Myelitis transversa, "Lupus-Sklerose"	-
Extremitäten	Leriche-S., art. DBS, Gangrän	-
Aorta	Aortenbogensyndrom	-
Haut	Ulcera, Purpura	-
Herz	Myokardinfarkt, Cardiomyopathie	5
Nieren(51)	Nierenarterienthrombose, vaso-okklusive Nephropathie	-
Sonstige Infarkte	Milz, Leber, Mesenterial-, Adrenal-	-
Placenta	rez. Aborte, 'Small-for date' Babies	14-89
Thrombozyten	Thrombozytopenie, Purpura	17-56
Sonstige Manifestationen
Endocard(52)	abakterielle Endokarditis "LIBMAN-SACKS"), Mitralklappenverdickung, Klappendysfunktion	37-63
Herzhöhlen	intracavitäre Thromben

Tabelle 2: Manifestationen, die in Zusammenhang mit aPL gebracht werden. Die Prozentzahlen sind circa - Angaben zusammengestellt aus Literaturangaben