Genetisches Risiko bei rheumatischen Erkrankungen

Einleitung
Patienten mit rheumatischen Erkrankungen berichten oft von Angehörigen, die unter derselben Krankheit leiden, oder zumindest „etwas Ähnliches“ haben. Gelegentlich fallen in der Praxis Familien auf, bei denen mehrere Fälle der relativ häufigen Krankheiten Rheumatoide Arthritis (RA) oder Systemischer Lupus Erythematodes (SLE) vorkommen.  Auch werden „gemischte“ Familien beschrieben, mit verschiedenen entzündlich-rheumatischen Erkrankungen und sogar anderen Autoimmunerkrankungen. Sind diese „familiären Fälle“ etwas besonderes, oder ist die „familiäre Häufung“ Ausdruck einer allgemein gültigen zu Grunde liegenden Genetik?

Mendelsche Regeln
Vor 140 Jahren publizierte der Augustinermönch und Botaniker Gregor Mendel seine „Versuche über Pflanzenhybride“, und begründete hiermit die biologischen Methoden, mit deren Hilfe Gene identifiziert, lokalisiert und charakterisiert werden können. Diese formale Genetik schafft die Voraussetzungen für weiterführende molekulare Untersuchungen, hilft bei der Planung sinnvoller Strategien und erlaubt die Berechnung von Wahrscheinlichkeiten und Risiken. Die wichtigsten Mendelschen Regeln sind die Uniformitätsregel und die Spaltungsregel. Sie besagen das folgende: Kreuzt man zwei reinerbige Eltern miteinander, die sich in einem Merkmal unterscheiden, so erhält man eine erste Filialgeneration (F1), die genotypisch und phänotypisch einheitlich ist. Der Erbgang kann dominant-rezessiv oder codominant (intermediär) sein (Uniformitätsregel). Kreuzt man die F1-Generation unter sich, so ist die F2-Generation nicht mehr uniform, sondern Phänotypen (und Genotypen) spalten nach einem bestimmten Zahlenverhältnis auf. Dies hängt vom Erbgang und der Zahl der beteiligten Gene ab (Spaltungsregel). Darüber hinaus folgerte Mendel, dass jedes Individuum zwei Sätze an Genen hat, und ein Gen in verschiedenen Varianten (Allelen) vorkommen kann. Die Mendelschen Regeln gelten immer – auch, wenn man nicht reinerbige Patienten und ihre Familien betrachtet.

Rheumatische Erkrankungen – Erbleiden oder Umweltschäden?
Der Begriff „Merkmal“ bezeichnet eine phänotypisch fassbare Größe. Vererbt werden jedoch nicht eigentlich Merkmale, sondern Gene, d. h. codierte Informationen in Form von Sequenzabschnitten innerhalb eines DNS-Moleküls. Viele Merkmale des Phänotyps sind nicht durch ein einzelnes Gen codiert, sondern durch eine Kombination mehrerer oder vieler Gene bedingt. In solchen Fällen liegt eine polygene Vererbung des Merkmals vor. Alle anderen Gene insgesamt bestimmen die mögliche Ausprägung dieses Merkmals. Der individuelle Phänotyp entwickelt sich darüber hinaus in der Interaktion zwischen Genotyp und Umwelt im weitesten Sinne, d. h. alle Faktoren umfassend, die von außen kommend das Individuum betreffen. „Reine“ Erbleiden und „reine“ Umweltschäden sind extreme Krankheitsformen; sehr viel häufiger finden sich Krankheitszustände dazwischen, mit vorwiegend genetischer oder vorwiegend umweltbedingter Ursache, in allen Mischungsverhältnissen. Viele Erkrankungen gelten als multifaktoriell bedingt, und es ist schwierig, die einzelnen Faktoren zu bestimmen und ihren Anteil am Geschehen zu beurteilen. Bei „multifaktoriell bedingten“ Krankheiten findet man oft eine polygene Vererbung, jedoch ist dies nicht notwendigerweise so. Gegenwärtig wird allgemein angenommen, dass auch die entzündlich-rheumatischen Erkrankungen zu den multifaktoriell bedingten gehören.

Erblichkeit von rheumatischen Erkrankungen
Der genetische Begriff der Erblichkeit eines Merkmals (Heritabilität) bezeichnet den genotypischen Varianzanteil an der Gesamtvarianz, wobei die Gesamtvarianz selbst sich aus den Varianzbeiträgen des Genotyps, der Umweltfaktoren und der Interaktion zwischen beiden zusammensetzt. Die Erblichkeit hängt also nicht nur vom Genotyp, sondern auch vom Zustand der Umwelt ab, wobei auch die Zeit bzw. die Historie des Individuums eine Rolle spielen kann. Beispielsweise hängt das Merkmal „Reaktion eines Individuums auf eine Infektion“ vom Genotyp des Immunsystems ab, aber auch davon, welchem Keim dieses Immunsystem begegnet, und in welchem Zustand in Bezug auf Alter, Ernährung, vorausgegangene Infektionen etc. sich dieses Individuum und sein Immunsystem momentan befinden.

Die Erblichkeit rheumatischer Erkrankungen lässt sich i. a. gut mit Zwillingsstudien belegen. Eineiige Zwillinge sind genetisch identisch, d. h. sie tragen für jedes Gen dasselbe Allel. Ein polygener Phänotyp beruht auf einer bestimmten Kombination von Genen, von denen alle einzeln den Mendelschen Regeln folgen. Hierdurch entsteht in jeder neuen Generation eine neue Zusammenstellung dieser Gene, mit der Folge, dass das Merkmal als Ganzes keinem Mendelschen Erbgang folgt. Eineiige Zwillinge sind in ihrer kompletten Genkombination identisch, unabhängig von der Anzahl der Gene, die zu einem Merkmal beitragen, und unabhängig von der Art des Erbgangs. Zweieiige Zwillinge unterscheiden sich voneinander genau so wie Geschwister mit unterschiedlichen Geburtstagen. Eineiige Zwillinge müssten also theoretisch auch in Bezug auf ein polygenes Merkmal konkordant sein, es sei denn, es gibt Schwankungen in der Ausprägung des Merkmals, die auf Umweltbedingungen im weitesten Sinne zurückzuführen sind. Besonders bei Autoimmunerkrankungen ist daher zu erwarten, dass die Konkordanz nicht vollständig ist, da die Entwicklung des Immunsystems sehr von den individuellen Umwelterfahrungen abhängt. Spielen die Gene keine Rolle, so ist die Konkordanz bei eineiigen und zweieiigen Zwillingen gleich; je größer der Einfluss der Gene auf die Krankheit ist, desto größer ist der Unterschied  in der Konkordanz zwischen eineiigen und zweieiigen Zwillingen.

Für die RA liegen einige Untersuchungen mit recht vielen Zwillingspaaren vor, aus denen sich eine erhebliche Erblichkeit ergibt, obwohl die Konkordanz bei eineiigen Zwillingen auf den ersten Blick niedrig erscheint. Dies möge ein Beispiel verdeutlichen: Hatte ein Zwilling RA, so hatten ca. 12 - 15 % der zweiten Zwillinge auch eine RA, wenn sie eineiig waren. Bei zweieiigen Paaren lag dieser Prozentsatz nur bei ca. 3 - 4 %. Die Erblichkeit der RA wurde hier auf 50 - 65 % geschätzt, d. h. der Einfluss von Erbanlagen und Umweltfaktoren auf die Erkrankung als in etwa gleich groß.

Schätzen des genetischen Risikos
Bei den Zwillingsstudien fiel auf, dass bei den konkordanten eineiigen Zwillingen der Zeitpunkt der Diagnose einer RA ebenso wie ihr Verlauf sehr verschieden sein konnte. Dies stellt zum einen eine potentielle Fehlerquelle für die Berechnungen dar – denn, hätte man länger beobachtet, hätte der zweite Zwilling vielleicht auch noch eine RA bekommen – zeigt zum anderen aber noch einmal deutlich, wie unterschiedlich auch der Verlauf der Erkrankungen bei identischem Genotyp sein kann. Sogar bei eineiigen Zwillingen ist es unmöglich, vorherzusagen, ob auch der zweite Zwilling eine RA bekommen wird oder nicht, bzw. wie schwer die Erkrankung sein wird. Dennoch lässt sich das Wiederholungsrisiko in Familien abschätzen, was allerdings nicht erlaubt, ein bestimmtes Einzelschicksal vorherzusagen.

Eine „familiäre Häufung“ der RA fand sich bei der Untersuchung aller Familiengruppen. Vergleicht man z. B. das Vorkommen von RA bei Verwandten ersten Grades von Patienten mit RA und Gesunden oder der Gesamt-Bevölkerung, so haben die Verwandten der Patienten häufiger RA. Man drückt dies als „relatives Risiko“ aus, und sagt beispielsweise, dass die Geschwister von RA Patienten ein relatives Risiko von 4,4 haben, d. h. sie hatten in dieser Untersuchung 4,4fach häufiger RA als die Kontrollgruppe. In derselben Untersuchung lag das relative Risiko der Kinder bei 2,8 und das der Nichten und Neffen bei 2,0 - also immer noch doppelt so hoch wie in der Kontrollgruppe.

Ein erhöhtes familiäres relatives Risiko wurde auch bei allen anderen entzündlich-rheumatischen Erkrankungen gefunden, die daraufhin untersucht wurden. Bei den seltenen Krankheiten ist es verständlicherweise sehr viel schwieriger, genügend viele Familien untersuchen zu können. Immer stellte das Vorliegen eines Falles in einer Familie einen beträchtlichen Risikofaktor für das Auftreten eines zweiten Falles derselben Krankheit dar. Für Verwandte ersten Grades liegt es für M. Bechterew bei 23 – 35, für SLE bei 8, für PSS bei 11-27, für die juvenile Arthritis bei 15. Die Zahlen können in verschiedenen Veröffentlichungen teilweise beträchtlich schwanken, je nachdem, welche Bevölkerung untersucht wurde, wie die Kontrollen ausgewählt wurden, wie alt die Patienten waren, wie viel Zeit seit der Untersuchung vergangen ist, usw.

Genetische Modelle
Nach den vorangegangenen Betrachtungen weiß man, dass der Genotyp für die Entwicklung einer rheumatischen Erkrankung sehr wichtig ist, und dass Familienmitglieder einer Patientin ein höheres Risiko tragen, an derselben Erkrankung zu erkranken als andere, nicht verwandte Personen. Man weiß jedoch nicht, wie viele Gene eine Rolle spielen, wie der Erbgang der einzelnen Gene ist, oder gar, um welche Gene es sich handelt. Sind es immer dieselben Gene/Allele? Oder gibt es verschiedene Möglichkeiten, was ja gerade bei Genkombinationen durchaus denkbar wäre?

Seit 20 Jahren wird versucht, diese Fragen zu beantworten. Für die relativ häufige RA gibt es viele Daten und mehrere davon abgeleitete genetische Modelle, die diese Fragen behandeln, aber zu unterschiedlichen Ergebnissen kommen. Eine Segregationsanalyse schlägt ein hoch penetrantes rezessives Hauptgen vor, eine andere ein dominantes Gen mit inkompletter Penetranz. In einer dritten Arbeit werden mindestens zwei Gene gefordert, und in einer vierten wird ein polygener Erbgang postuliert. Ein einheitliches Modell gibt es momentan nicht.

Nun ist die Wahl des Merkmals für die weitere Analyse ein äußerst entscheidender Faktor. Die Medizin bemüht sich, die Diagnostik immer weiter zu verfeinern, und Krankheiten in verschiedene Untergruppen einzuteilen. Diese Differenzierung beruht im Wesentlichen auf phänotypischen Merkmalen. Es ist denkbar, dass es leichter ist, die Genetik differenzierter Merkmale zu verstehen als z. B. das Merkmal „RA“ zu verwenden. Bisher wurden derartige Ansätze jedoch kaum verfolgt. Auf der anderen Seite ist es aber auch denkbar, dass das Merkmal „eine bestimmte rheumatische Erkrankung“, z. B. RA, zu kurz greift, und es sinnvoll wäre, das Merkmal auszudehnen, z. B. auf „eine rheumatische Erkrankung“. Diese Idee wurde bereits erfolgreich umgesetzt. Befragt man Patienten mit einer rheumatischen Erkrankung nach Erkrankungen bei ihren Verwandten, so stellt sich heraus, dass ein beträchtlicher Teil dieser Personen an einer entzündlich-rheumatischen Erkrankung oder einer anderen Autoimmunerkrankung leidet - also einer „verwandten“, aber nicht identischen Krankheit. Nach sorgfältiger Überprüfung der Diagnosen lässt sich in den meisten Fällen sagen, dass die Prävalenz der zweiten Erkrankung bei den Verwandten ersten Grades deutlich höher liegt als in der durchschnittlichen Bevölkerung. Molekularbiologische Analysen unterstützen die Hypothese, dass verschiedene, doch ähnliche Erkrankungen in der Tat miteinander „verwandt“ sein können, indem nämlich dieselben Gene/Allele bei ihnen eine Rolle spielen. Ausgehend von Patienten mit RA, gibt es hierzu inzwischen ein genetisches Modell, welches postuliert, dass es ein Hauptgen für das Auftreten von „Autoimmunität“ gibt, welches durch eine Vielzahl anderer Gene moduliert wird.

Welche Gene spielen eine Rolle?
Im Zeitalter der Molekularbiologie, und nachdem das humane Genom in wesentlichen Zügen bekannt ist, liegt es nahe, sozusagen von der anderen Seite her die Genetik der rheumatischen Erkrankungen verstehen zu wollen. Man analysiert z. B. ausgewählte Kandidatengene, und versucht, diese mit dem Merkmal einer bestimmten rheumatischen Erkrankung in Übereinstimmung zu bringen. Hierfür werden verschiedene Methoden angewandt, die sich hauptsächlich darin unterscheiden, ob sie Familien einbeziehen (Kopplungsanalysen bzw. Segregationsanalysen), oder sich mit einem Vergleich von Patienten und gesunden Kontrollen begnügen (Case-control-studies, Assoziationsstudien). Oft ist der untersuchte „Marker“ bei den Patienten häufiger zu finden als bei den gesunden Kontrollen. Eine solche positive Assoziation betraf bislang immer nur einen mehr oder weniger kleinen - oder großen - Teil der Patienten. Genkombinationen wurden erst selten analysiert.

HLA-Assoziation
Bei den meisten entzündlich-rheumatischen Erkrankungen ist bereits seit langem eine Assoziation mit dem HLA-Komplex bekannt, wobei für verschiedene Krankheiten verschiedene Gene und Allele eine Rolle spielen (z. B. HLA-B27 bei M. Bechterew, das so genannte shared epitope des Gens HLA-DRB1 bei der RA). Diese Gene/Allele sind aber dennoch für eine Vorhersage ungeeignet, sowohl in der gesamten Bevölkerung, wie innerhalb einer Familie, da in beiden Fällen die meisten Träger dieser Allele gesund bleiben. Ihre Präsenz erhöht allerdings das relative Risiko. Neben den antigenpräsentierenden Molekülen der Klasse I und II wurden auch Assoziationen mit anderen im HLA-Komplex codierten Genen beschrieben, z. B. Genen für das Komplementsystems oder den Tumornekrosefaktor (TNF). Möglicherweise sind also mehrere Gene/Allele innerhalb des HLA-Komplexes von Bedeutung. Es ist noch ungeklärt, ob eines dieser Gene als das wichtige „Gen für Autoimmunität“ in Frage kommt, oder ob sie eher zu den „modulierenden“ Genen zu zählen sind.

Fazit
Es ist sinnvoll, bei Patienten eine familienbezogene Anamnese durchzuführen, bei der nicht nur nach dem Vorkommen derselben entzündlich-rheumatischen Erkrankung gefragt wird, sondern auch nach anderen „verwandten“ Erkrankungen, inklusive Autoimmunerkrankungen. Alle diese Krankheiten haben einen relativ hohen Anteil an genetischen Risikofaktoren, von denen ein Teil als „gemeinsam“ anzusehen ist. Obwohl es eine ständig wachsende Anzahl an Kandidaten gibt, sind gegenwärtig weder die „gemeinsamen“ noch die „modulierenden“ Gene sicher bekannt. Es ist zu hoffen, dass eine genaue Untersuchung der Zusammenhänge zwischen Genotyp und Phänotyp in Zukunft ein besseres Verständnis der rheumatischen Erkrankungen ermöglicht, welches sich auch in einer optimierten Behandlung und eventuell sinnvollen Vorsorge niederschlagen könnte.

Autorin:
Dr. rer. nat. Inga Melchers
Klinische Forschergruppe für Rheumatologie
Universitätsklinikum Freiburg