Wege zur Diagnose bei systemischen Vaskulitiden

Einführung

Vaskulitiden können als eigenständiges Krankheitsbild (primäre systemisch Vaskulitis) oder als Folge einer anderen Erkrankung (sekundäre Vaskulitis) auftreten. Sekundäre Vaskulitiden können im Rahmen anderer chronisch-entzündlicher Erkrankungen, wie z.B. der Rheumatoiden Arthritis oder von Kollagenosen, einer Infektionserkrankung oder einer Tumorerkrankung entstehen, können aber auch als unerwünschte Wirkung einer medikamentösen Therapie auftreten (13). Sekundäre Vaskulitiden manifestieren sich vor allem im Bereich der Haut, systemische Verläufe sind eher selten (10). Populationsbasierte Untersuchungen zur Inzidenz und Prävalenz sekundärer Vaskulitiden liegen im Gegensatz zu den primäre systemischen Vaskulitiden nicht vor.

Aufgrund der vielfältigen und sich meist allmählich verstärkenden klinischen Symptomatik der einzelnen Krankheitsbilder wird in der klinischen Praxis die Diagnose „Vaskulitis“ häufig erst mit einiger zeitlicher Verzögerung gestellt. Die Diagnosestellung wird auch dadurch erschwert, dass Vaskulitiden per se mit einer Inzidenz von 48 - 54 pro 1 Mio. Einwohner pro Jahr zu den seltenen Erkrankungen zählen, die einzelnen Entitäten aber noch weitaus seltener auftreten (z.B. Inzidenz des Churg-Strauss-Syndroms: 1 pro 1 Mio. Einwohner (32)). Um zur Diagnose einer Vaskulitis zu gelangen, ist es daher zunächst von Bedeutung bei unklaren klinischen Symptomen überhaupt an die Diagnose einer Vaskulitis zu denken. Die Kombination aus den anamnestischen Angaben des Patienten, dem klinischen Befund, der Serologie, der bildgebenden Diagnostik und dem histologischen Befund können dann zur Diagnose „Vaskulitis“ führen. Die exakte Klassifikation und Zuordnung der Vaskulitis zu einem definierten Krankheitsbild (z.B mikroskopische Polyangiitis oder Morbus Wegener) stellt erst den letzten Schritt im diagnostischen Vorgehen dar.

Kurzgefasst: Die Kombination aus Anamnese, klinischem Befund, Serologie, bildgebender Diagnostik und Histologie führen zur Diagnose Vaskulitis.

1. Leitsymptome und klinische Befunde

Hinweisend auf eine systemische Vaskulitis sind das Bild einer chronischen (progressiven) Entzündung, die nicht auf Antibiotika anspricht und im Verlauf von Symptomen einer Organischämie (z.B akrale Nekrosen, Angina etc.) begleitet wird. In der Mehrzahl der Fälle sind unspezifische Allgemeinsymptome wie Gewichtsverlust, Nachtschweiß oder Fieber erfragbar. In der organspezifischen Anamnese müssen Leitsymptome (Tab.1) dezidiert abgefragt werden, da diese oft nur in der Vergangenheit bestanden haben (z.B rotes Auge bei Episkleritis) und vom Patienten nicht mit dem aktuellen Beschwerden in Verbindung gebracht werden. Auffällige Befunde müssen dann durch ergänzende klinische, serologische und technische Untersuchungsverfahren weiter abgeklärt werden. Hierbei hat sich ein interdisziplinäres Vorgehen unter Einbeziehung von Neurologen, HNO-Ärzten, Ophthalmologen, Nephrologen und Radiologen bewährt (9,28,29,31).

Kurzgefasst: Die Konstellation typischer Leitbefunde trägt wesentlich zur Unterscheidung der verschiedenen Krankheitsbilder bei.

Tab. 1 Leitsymptome und klinische Befunde primärer systemischer Vaskulitiden

Abkürzungen: RZA = Riesenzellarteriitis, TA = Takayasu Arteriitis, PAN = Panarteriitis nodosa, WG = Morbus Wegener, MPA = mikroskopische Polyangiitis, CSS = Churg Strauss Syndrom, CV = kryoglobulinämische Vaskulitis. HSP = Henoch-Schönlein Purpura

2. Labordiagnostik

Antineutrophile Zytoplasmatische Antikörper (ANCA)

Innerhalb der Gruppe der Kleingefäßvaskulitiden werden die Wegenersche Granulomatose, die mikroskopische Polyangiitis und das Churg-Strauss-Syndrom als die sog. ANCA-assoziierten Vaskulitiden abgegrenzt, da diese durch den Nachweis antineutrophiler zytoplasmatischer Antikörper (ANCA) charakterisiert sind und in ihrer klinischen Manifestation viele Gemeinsamkeiten aufweisen (15,18). ANCA mit fluoreszenzmikroskopisch zytoplasmatischer Fluoreszenz (C-ANCA) und Reaktivität gegen Proteinase 3 (PR3) im ELISA sind für den M. Wegener charakteristisch. Die Sensitivität der C-ANCA/Anti-PR3-Antikörper-Bestimmung beträgtin der Generalisationsphase des Morbus Wegener bei 95 %, in der Initialphase jedoch nur bei 50 % (12,19). Die Spezifität der anti-PR-3 Antikörpern für die Diagnose Morbus Wegener beträgt im ELISA 93 bis 99 % (7). ANCA sind auch bei über 80 % der Patienten mit aktiver mikroskopischer Polyangiitis positiv. Im Gegensatz zum Morbus Wegener sind bei Patienten mit MPA jedoch pANCA (bei 60 % der Patienten) häufiger als C-ANCA (bei 20 % der Patienten) nachweisbar. Das spezifische Zielantigen der P-ANCA bei der MPA ist die Myeloperoxidase (MPO). Die Sensitivtät des anti-MPO-ELISA für die Diagnose einer MPA liegt bei 62%, die Spezifität über 99 % (7). In gewissen Grenzen korreliert der ANCA-Titer mit der Krankheitsaktivität, so dass die ANCA-Bestimmung auch zu Verlaufsbeurteilung der Erkrankung sinnvoll ist, da z.B. Rezidive mit einem Titeranstieg einhergehen (1). Gelegentlich finden sich in der Immunfluoreszenz positive ANCA-Befunde bei anderen entzündlich-rheumatischen Erkrankungen oder chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen (Tab. 2), wobei spezfische anti-PR3 oder anti-MPO-Antikörper so gut wie nachweisbar sind (37).  Sehr selten können jedoch bakterielle Infektionen, insbesondere Endokarditiden, mit einer Vaskulitis-verdächtigen Klinik und dem Nachweis von anti-PR-3/C-ANCA (5) oder auch anti-MPO/p-ANCA (17) einhergehen, was dann eine sorgfältige klinische Differentialdiagnose erforderlich macht.

Tab. 2: Nachweis von ANCA bei entzündlichen Systemerkrankungen (modifiziert nach (37), mit freundlicher Genehmigung)

Zur ANCA-Diagnostik werden die direkte Immunfluoreszenztechnik unter Verwendung Äthanol-fixierter humaner neutrophiler Granulozyten und enzymatische Immunoassays (ELISA) eingesetzt (12). Zur Abgrenzung von antinukleären Antikörper sollte bei pos. P-ANCA eine Testung des Serums auch auf Hep-2 Zellen erfolgen, welche ANA aber keine ANCA binden. Da trotz internationaler Standardisierung die Ergebnisse der ANCA-Messung recht Untersucher-abhängig sind, sollte zur Erzielung einer verlässlichen Sensitivität und Spezifität immer die Kombination von Fluoreszenzmikroskopie und ELISA durchgeführt werden (12). Aufgrund der unzureichenden Standardisierung und der teils unzureichenden Sensitivität und Spezifität kommerzieller ELISA-Systeme (7) sowie der oben genannten Untersucherabhängigkeit in der Beurteilung der Immunfluoreszenz empfiehlt sich die Analyse in einem Labor mit entsprechender Expertise. Der Capture-ELISA scheint als neues Verfahren im Vergleich zu konventionellen direkten ELISA-Technik reproduzierbarere Ergebnisse zwischen verschiedenen Laboratorien zu liefern und könnte somit zukünftig als dritter Baustein die ANCA-Diagnostik verbessern (8).

Kryoglobuline und andere diagnose-assoziierte Laborparameter

Immunkomplexe, welche in Kälte präzipitieren, werden als Kryoglobuline bezeichnet. Nach Brouet et al. (4) wird die Krypoglobulinämie nach dem Vorliegen monoklonaler (Typ I), polyklonaler (Typ III) und gemischt mono- und polyklonaler (Typ II) Immunglobuline im Kryopräzipitat eingeteilt. Eine Kryoglobulinämie kann idiopathisch („essentielle Kryoglobulinämie) oder sekundär im Rahmen einer Kollagenose, chronischen Infektion (insbes. Hepatitis C) oder lymphoproliferativen Erkrankung auftreten. Kryoglobuline können zur Entwicklung einer Immunkomplexvaskulitis, der so genannten kryoglobulinämischen Vaskulitis (CV) führen, die vor allem kleine Gefäße betrifft (21). Um falsch-negative Ergebnisse der Kryoglobulinbestimmung zu vermeiden, sollte der präanalytischen Phase besondere Aufmerksamkeit gewidmet werden (21). Das Serum muss unmittelbar nach Entnahme (am Krankenbett, besser Blutentnahme im Labor) in ausreichend grosser Menge (20 mL) in ein Wasserbad überführt und bei 37° C. für 2 Stunden bis zum Abschluss der plasmatischen Gerinnung inkubiert werden. Nach anschliessender Zenrifugation wird das Serum bei 4° C. über 96h inkubiert. Die dabei präzipitierenden Kryoglobuline werden nach ihrer Proteinkonzentration in mg/L quantifiziert. Durch Immunficxation oder –elektrophorese kann die Typisierung nach mono- und/oder polyklonalen Bestandteilen erfolgen. In ¾ der Fälle weisen Kryoglobuline eine Rheumafaktoraktivität auf, so dass eine Kryoglobulinämie nicht selten als Rheumafaktor-positive Rheumatoide Arthritis verkannt wird.

Da die kryoglobulinämische Vaskulitis in der überwiegenden Zahl der Fälle mit einer Hepatitis C-Infektion assoziiert ist, muss bei einer gesicherten Kryoglobulinämie eine serologische Hepatitis-C-Diagnostik (Anti-HCV-Antikörper, HCV-RNA) erfolgen (22). Bei einer Panarteriitis nodosa sollte zudem eine Bestimmung der Hepatitis-B-Serologie durchgeführt werden, da bei einer Subgruppe von etwa 30 % der Patienten der Vaskulitis eine Hepatitis B-Infektion zugrunde liegt und Hbs-Antigen-Positivität besteht (14). Neben HCV und HBV können vor allem die Zytomegalievirusinfektion (CMV) (26), aber auch die HIV-Infektion eine Vaskulitis induzieren (11), so dass diesbezüglich eine serologische Diagnostik erfolgen sollte. Zur Diagnose eines Churg-Strauss-Syndroms (Hypereosinophilie) (16) und zum Ausschluss einer Leukämie ist das Differentialblutbild zu beachten. Endothelzellmarker wie Faktor VIII oder der von Willebrand-Faktor spielen wegen fehlender Spezifität in der Diagnostik der Vaskulitiden in der klinischen Praxis keine Rolle. Der Rheumafaktor ist bei der Mehrzahl der Patienten mit kryoglobulinämischer Vaskulitis und Rheumatoider Vaskulitis positiv. Dennoch ist der Rheumafaktor weder für die Diagnose Vaskulitis noch für einzelne Entitäten spezifisch.

Aktivitäts-assoziierte Laborparameter

Als Ausdruck der Akut-Phase-Reaktion findet sich bei allen systemischen Vaskulitiden im aktiven Krankheitsstadium eine Erhöhung von Entzündungsmarkern wie BSG und CRP sowie eine Leuko- und Thrombozytose. Bei Immunkomplexvaskulitiden wie der kryoglobulinämischen Vaskulitis ist zudem eine Erniedrigung der Serumkomplementfaktoren (C3, C4, gesamthämloytische Komplementaktivität) ein wichtiger serologischer Parameter der Krankheitsaktivität (23). Bei ANCA-assoziierten Vaskultiden muss ein Anstieg des ANCA-Titers um mehr als 2 Titerstufen als Warnhinweis auf eine möglicherweise zunehmende Krankheitsaktivtät gesehen werden. Ob ein hochsignifkanter Anstieg des ANCA-Titers auch bei asymptomatischen Patienten eine prophylaktische Intensivierung der Therapie rechtfertigt, wird derzeit kontrovers diskutiert (6). In der Urindiagnostik ist der wiederholte Nachweis dysmorpher Erythrozyten in Verbindung mit einer vorwiegend glomerulären Proteinurie (Albumin, IgG) hinweisend auf eine Glomerulonephritis.

Kurzgefasst: Der Nachweis von c-ANCA in der Immunfloureszenz bei gleichzeitigem Nachweis von anti-PR-3-Antikörpern im ELISA ist hochgradig spezifisch für die Wegenersche Granulomatose. P-ANCA mit Feinspezifität gegen MPO weisen auf eine mikroskopische Polyangiitis hin.

3.  Erweiterte Organ-bezogene Diagnostik

Ein Gefässwandödem sowie auch Stenosen als Hinweis auf Vaskulitiden großer Gefäße (Riesenzellarteriitis, Takayasu-Arteriitis) können bildmorphologisch durch die Farbduplexsonographie (35) sowie die MR-Angiographie (2,25) dargestellt werden. Die Positronenemissionstomographie (PET) gibt ergänzend Hinweise auf aktiv entzündliche Läsionen im Bereich der Aorta sowie deren grosser Abgänge (3). Besteht der Verdacht auf einen Morbus Wegener, kann die MR-Tomographie oder die CT-Untersuchung des Schädels entzündliche (Sinusitis, Granulome) sowie raumfordernde Läsionen (z.B retrobulbäre Granulome) abbilden (27,33). Die Perfusions-Diffusions-MRT könnte zukünftig durch die Kombination von Vorteilen der Angiographie und MRT die Spezifität in der Diagnose einer ZNS-Beteiligung im Vergleich zur konventionellen MRT verbessern, ist jedoch bezüglich dieser Indikation noch nicht vollständig validiert (33). Die endonasale Spiegelung durch den HNO-Arzt und die Audiometrie können die Diagnose einer HNO-Beteiligung sichern (29). Bei einer Amaurosis fugax (z.B i.R. einer Temporalarteriitis) oder anderen okulären Manifestationen ist eine fach-opthalmologische Diagnostik erforderlich (28). Jedoch sind unauffällige opthalmologische Befund trotz hochflorider Temporalarteritis sehr wohl möglich und dürfen die weitere Diagnostik und eine rasche Therapieeinleitung nicht verzögern. Bei kritischer Ischämie von Extremitäten (z.B akrale Nekrosen) sollte eine Katheterangiographie erwogen werden, sofern die Diagnose einer Vaskulitis nicht schon gesichert ist. Bei Hinweisen auf eine sensible und/oder motorische Neuropathie sollten die Nervenleitgeschwindigkeit gemessen und eine Elektromyographie durchgeführt werden (9). Bei unklarer Diagnose kann eine Vaskulitis der epineuralen Arterien als Ursache eine Polyneuropathie durch eine Biopsie des N. suralis gesichert werden (9).

Bei Rundherden oder gar Kavernen in der Röntgenaufnahme des Thorax oder dem HR-CT des Thorax kann es sich um pulmonale Granulome bei Morbus Wegener handeln (34). Zudem erfordern infiltrative diffuse Verschattungen bei Patienten mit Kleingefäßvaskulitiden eine umgehende definitive Abklärung und Therapie: Sie könnenAusdruck einer lebensbedrohlichen aveolären Hämorrhagie, z.B. im Rahmen eines pulmorenalen Syndroms mit pulmonaler Kapillariitis, sein. Zur Abklärung pathologischer Befunde, insbesondere zur Unterscheidung zwischen opportunistischer Infektion und Aktivität der Vaskulitis ist eine Bronchoskopie mit bronchoalveolärer Lavage sinnvoll (36).

Kurzgefasst: Im Bereich grosser Gefäße kann die Farbduplexsonographie und MRT die konventionelle Angiographie ersetzen und zusätzlich Informationen zum Aktivitätsgrad der Vaskulitis liefern. Wegen ihrer höheren Detailsauflösung bleibt die Katherterangiographie der Goldstandard zum bildgebenden Nachweis einer Vaskulitis an kleineren Gefäßen.

Tab. 3 Bildgebende Diagnostik bei primär systemischen Vaskulitiden

Abkürzungen: RZA = Riesenzellarteriitis, TA = Takayasu Arteriitis, PAN = Panarteriitis nodosa, WG = Morbus Wegener, MPA = mikroskopische Polyangiitis, CSS = Churg Strauss Syndrom, CV = kryoglobulinämische Vaskulitis. PET = Positronenemissionstomographie, DSA = digitale Subtraktionsangiographie.

4. Histologie

Der Beweis einer Vaskulitis durch eine Biopsie sichert die Diagnose und ist der Goldstandard in der Diagnostik. Eine Biopsieentnahme ist nur aus pathologisch verändertem Gewebe sinnvoll (z.B. HNO-Trakt, Haut, Nieren, Nasenschleimhaut, Muskel, Temporalarterie, Lunge) (19). Bei der Auswahl des Biopsieortes sollten bildgebende Verfahren genutzt (z.B. Muskel-MRT) und auf eine möglichst geringe Traumatisierung geachtet werden. Leider ist eine histologische Diagnosesicherung in der Praxis nicht immer möglich, da sie zum einen , z.B im der Nasenschleimhaut, nur unspezifische entzündliche Veränderungen liefert, zum zweiten oder eine Biopsie aus anderen Gründen gelegentlich nicht möglich (z.B. aufgrund der Blutungsgefahr bei Nierenbiopsie) (19). In diesem Fall können bei typischem klinischen Bild sog. „Surrogate-Parameter“ typischer Organveränderungen (z.B. glomeruläre Erythrozyturie und Proteinurie) sowie serologische Parameter (z.B. ANCA) zur Diagnose führen (18,20).

5. Klassifikation

Erst nachdem die Diagnose einer Vaskulitis etabliert ist (s.o.), kann eine Zuordnung zu einem bestimmten Krankheitsbild erfolgen.

Während sekundäre Vaskulitiden nach der zugrundeliegenden Grunderkrankung klassifiziert werden, richtet sich die Einteilung der primären Vaskulitiden nach klinischen und histologischen Charakteristika der einzelnen Entitäten (18). Der Versuch einer Einteilung der Vaskulitiden wird dadurch erschwert, dass die primären Vaskulitiden ein weites Spektrum verschiedenster Manifestationen darstellen und Überlappungen des klinischen Bildes zwischen den einzelnen Entitäten häufig sind. So kann z.B. eine primäre Kleingefäßvaskulitis mit einem Befall großer Gefäße wie der Temporalarterie einhergehen und so klinisch eine Riesenzellarteriitis imitieren. Auch können als typisch geltende Charakteristika der Erkrankung (z.B. ein Asthma bronchiale beim Churg-Strauss-Syndrom oder eine HNO-Beteiligung beim M .Wegener) erst in späteren Krankheitsstadien auftreten oder gar gänzlich fehlen, was dann die primäre Diagnosestellung und Klassifikation erheblich erschwert. Es existieren daher keine durch Studien als valide etablierten Kriterien zur primären Diagnose einer Vaskulitis.

Um nach klinischer und histologischer Etablierung der Diagnose „Vaskulitis“ eine Zuordnung zu einem definierten Krankheitsbild zu ermöglichen, wurden 1990 durch eine Arbeitsgruppe der Amerikanischen Gesellschaft für Rheumatologie (ACR) anhand von Fällen mit histologischer Sicherung Kriterien zur Klassifikation der primären Vaskulitiden erarbeitet (24). Da das klinische Bild der einzelnen Entitäten zahlreichen Gemeinsamkeiten aufweist, erfüllen nicht wenige Patienten die Klassifikationskriterien für mehrere primär-systemische Vaskulitiden gleichzeitig, was die Anwendung der ACR-Kriterien erschweren kann. Mit dem Ziel eine präzisere Abgrenzung der einzelnen Entitäten zu gewährleisten, wurden von einer Expertenkonferenz in Chapel Hill (North Carolina, USA) im Jahre 1992 Definitionen für verschiedene primär-systemische Vaskulitiden erarbeitet (20). Dabei erfolgte eine Einteilung der primären Vaskulitiden nach der Größe der befallenen Gefäße (Vaskulitiden kleiner, mittelgroßer und großer Gefäße), da die in diesen Subgruppen enthaltenen Erkrankungen gemeinsame klinische Charakteristika aufweisen (Tab. 4). Durch die Chapel Hill Konsensuskonferenz wurde die mikroskopische Polyangiitis als eigenständiges Krankheitsbild von der Panarteriitis nodosa abgegrenzt (20). Retrospektive Untersuchungen konnten zeigen, dass sowohl die ACR-Kriterien als auch die Chapel-Hill-Defnitionen nur zur Klassifikation bei bereits etablierter Diagnose „Vaskulitis“, nicht jedoch zur primären Diagnose einer Vaskulitis geeignet sind (30,38).

Tab. 4 Definition der primären Vaskulitiden (Chapel Hill Konsensus-Konferenz 1992)

*ANCA-assoziierte Vaskulitiden

Kurzgefasst: Klassifikationskriterien sind nicht zur primären Diagnose einer Vaskulitis geeignet.

Fazit für die Praxis

Da validierte Kriterien zu Diagnose der primär systemischen Vaskulitis nicht existieren, wird die Diagnose „Vaskulitis“ klinisch gestellt und sollte histologisch gesichert werden. Ein interdisziplinäres Vorgehen unter Einsatz moderner bildgebender Verfahren und serologischer Befunde erleichtert den Weg zur Diagnose. Erst nach Sicherung der Diagnose „Vaskulitis“ erfolgt dann die weitere Zuordnung anhand von Klassifikationskriterien.