|  | | | | | | | | | | | | Thema des Monats Dezember/Januar 2004: Frühe rheumatoide Arthritis – Diagnostik, Prognose und Therapie (Arztversion) | | | |
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Inhaltverzeichnis:
1. Die frühe rheumatoide Arthritis
2. Die Diagnose der rheumatoiden Arthritis
3. Prognose
4. Therapieintervention
5. Biologika ("Biologicals")
6. Perspektive
1. Die frühe rheumatoide Arthritis
Die frühe rheumatoide Arthritis wird international in verschiedene Stadien eingeteilt:
- Very early rheumatoid Arthritis (< 16 Wochen)
- Early rheumatoid Arthritis (< 2 Jahre)
Inzwischen gibt es Hinweise darauf, dass sich die sehr frühe bis frühe Therapieintervention bei einer rheumatoiden Arthritis prognostisch günstig auf den Krankheitsverlauf auswirkt. Liegt eine rheumatoide Arthritis vor, sollte innerhalb von drei Monaten mit einer krankheitsmodifizierenden Therapie begonnen.
2. Die Diagnose der rheumatoiden Arthritis
Allerdings ist gerade die Frühdiagnostik mit einer Vielzahl differenzialdiagnostischer Überlegungen verbunden. Im sehr frühen bis frühen Erkrankungsstadium variiert häufig die Symptomatik. Dies macht eine Diagnose mitunter sehr schwierig - insbesondere dann, wenn typische Antikörper- oder radiologische Befunde fehlen.
Die wichtigsten Schritte in der Differenzialdiagnostik sind die Erhebung der Anamnese und des klinischen Befundes. Lokalbefund, Verteilungsmuster der Arthritis und extraartikuläre Symptomatik führen oft bereits zu einer differenzialdiagnostischen Einordnung. Typische Symptome sind Gelenkschmerzen, Gelenkschwellungen, und eine Morgensteifigkeit der Gelenke, die mindestens 45 Minuten anhält. In der klinischen Untersuchung fallen eine symmetrische Schwellung an mindestens drei Gelenken - vor allem den Hand-, Fingergrund (MCP)- und Fingermittelgelenken (PIP) -, sowie ein Querdruckschmerz der Hände und Füsse (Gaenslen-Zeichen) auf. Seltener sind in der frühen Erkrankungsphase die grossen Gelenke betroffen. Bestehen die Symptome mindestens sechs Wochen und persistieren über 3 bis 6 Monate, ist eine rheumatoide Arthritis wahrscheinlich. Wenn in der Frühphase die ein- oder andere Symptomatik fehlt, eine rheumatoide Arthritis aber dennoch im Vordergrund der Überlegungen steht, sollte eine weitere Diagnostik zur Diagnosesicherung schon früher forciert werden.
Eine zweite diagnostische Säule stellen die bildgebenden Verfahren dar. Die konventionelle Röntgendiagnostik ist unverändert die Methode der Wahl, bietet allerdings häufig keine wegweisenden Befunde in den ersten Erkrankungswochen. Das Vorliegen erosiver Veränderungen ist zwar beweisend, aber häufig kein Merkmal der Frühphase. Eine aggressiv verlaufende rheumatoide Arthritis benötigt für die Ausbildung einer radiologisch nachweisbaren Erosion mindestens 6 bis 24 Monate. Das Fehlen entsprechender Befunde schliesst allerdings eine rheumatoide Arthritis nicht aus. International diskutiert wird in diesen Fällen eine zusätzliche Untersuchung mittels Magnetresonanztomographie (MRT), die bereits schon innerhalb der ersten vier Wochen nach Beginn der Symptomatik erosive Knochenläsionen bei Patienten mit einer frühen rheumatoiden Arthritis darstellen kann. Im Vergleich zur Röntgendiagnostik konnte mittels MRT in zahlreichen internationalen und nationalen Studien nachgewiesen werden, dass der Einsatz des Verfahrens in der Frühdiagnostik wegweisend ist (wieso?). Die Problematik der MRT zeigt sich in der noch fehlenden einheitlichen Standardisierung der erhobenen Befunde zur Vergleichbarkeit. Dies ist momentan Gegenstand der internationalen Diskussionen. Zur Diagnosestellung werden 0,2 Tesla- und 1,5 Tesla-MRT-Geräte innerhalb der Routinediagnostik verwendet. Gegenwärtig erfolgt die Überprüfung von 3.0 Tesla-Geräten mit einer sehr hohen Auflösung, die eine sogenannte Feindiagnostik erosiver Veränderungen ermöglicht.
Die Arthrosongraphie ist hilfreich in der Differenzialdiagnostik von Gelenkschwellungen im Vergleich zur diffusen Weichteilschwellung, bedingt durch Tenosynovitiden. Gegenüber anderen bildgebenden Verfahren ist die dynamische Untersuchung der Gelenke hilfreich bei der Aufdeckung von strukturellen Veränderungen und erlaubt eine gute Beurteilung des Zusammenspiels von Weichteilstrukturen, Muskeln, Bändern, Sehnen und Schleimbeuteln. Die erhobenen Befunde sind gut durch Videoaufzeichnung dokumentierbar. Gelenkpunktionen und Nadelbiopsien lassen sich unter Ultraschallsicht gezielt durchführen. Die Arthrosonographie ist ein nicht-invasives, relativ preiswertes Verfahren, das beliebig wiederholt werden kann, und ist hilfreich in der Früharthritis-Diagnostik und im Therapie-Monitoring.
Die dritte Säule der rheumatologischen Diagnostik stellen die Laboruntersuchungen dar. Für die differenzialdiagnostische Einordnung von Gelenkbeschwerden spielen vor allem Autoantikörpernachweise (Rheumafaktoren, antinukleäre oder antizytoplasmatische Antikörper), immungenetische Bestimmungen (z.B. HLA-B-27) oder die Untersuchung von Synovialflüssigkeit eine wichtige Rolle. Dagegen stehen zur Beurteilung der Aktivität einer rheumatischen Erkrankung - und damit zur Therapiesteuerung - meist unspezifische Entzündungsparameter im Vordergrund (z.B. CRP, BSG, Komplementfaktoren). Fehlen unspezifische Entzündungsparameter, liegt eine rheumatoiden Arthritis sehr wahrscheinlich nicht vor. Umgedreht sind die unspezifischen Entzündungsparameter aber auch nicht beweisend für eine rheumatoide Arthritis. Die Diagnose der rheumatoiden Arthritis wird durch das Vorliegen eines IgM-Rheumafaktors, der in ca. 65 - 80 Prozent der Patienten positiv sein kann, erhärtet. Problematisch ist, dass der Rheumafaktor auch bei anderen Erkrankungen (z.B. Infektionserkrankungen) positiv sein kann, und bei ca. 15 Prozent der Patienten nicht vorhanden ist (sog. seronegative rheumatoide Arthritis). Die anti-Citrullin-Antikörper (Anti-CCP) sind mit 50 Prozent Sensitivität zwar weniger sensitiv, aber als Antikörper gegen zyklische citrullinierte Peptide hochspezifisch (>95 Prozent), und somit in der frühen Diagnostik wegweisend. Die Bestimmung anderer Auto-Antikörper dient differenzialdiagnostischen Überlegungen im Frühstadium der Erkrankung (z.B. ANA bei Kollagenosen).
3. Prognose
Die meisten Patienten mit einer rheumatoiden Arthritis erfahren im Verlauf ihrer Erkrankung eine Gelenkzerstörung, die zu Funktionsverlust und Einschränkungen der Lebensqualität führt. Zwei Drittel der Patienten mit einer frühen rheumatoiden Arthritis entwickeln im Verlauf von 5 Jahren eine progrediente Funktionseinschränkung. Die übrigen Patienten haben einen milderen Krankheitsverlauf. Die Knochenveränderungen schreiten zu Erkrankungsbeginn am stärksten fort. Auf der anderen Seite lassen sie sich in einem frühen Stadium durch so genannte DMARDs (DMARD = Disease Modifying Anti-Rheumatic Drug) am besten inhibieren. Bei Einsatz einer Basistherapie innerhalb der ersten 6 Monate wird das Risiko für eine radiologische Progression und für eine Funktionseinschränkung deutlich reduziert. Die Nebenwirkungen der Basistherapien für die Prognoseverbesserung sind vergleichbar zum Einsatz von nur symptomatisch wirkenden Medikamenten.
4. Therapieintervention
Monotherapie 3
Das Hauptziel der Therapie der rheumatoiden Arthritis liegt in der Induktion einer Remission. Dazu stehen uns eine Reihe an Therapeutika, insbesondere die antirheumatischen krankheitsbeeinflussenden Medikamente - DMARDs (Disease Modifying Antirheumatic Drugs) - zur Verfügung. DMARDs führen nachweislich zu einer Verlangsamung des gelenkdestruierenden Prozesses. Zahlreiche randomisierte Studien zeigen bessere Langzeitergebnisse durch deren frühzeitigen Einsatz. Eine zusätzliche Kortikosteroidgabe kann die Wirkung der DMARDs verstärken.
Im Stadium der Diagnosefindung ist die Gabe von nichtsteroidalen Antirheumatika (z.B. Diclofenac, Indomethacin) unter eventueller Hinzugabe von Kortikosteroiden ratsam. Sofort nach Diagnosestellung einer rheumatoiden Arthritis hat sich der Beginn mit einer DMARD-Therapie unter Fortführung der Kortikosteroidtherapie bewährt. Für die Initialtherapie bei leichten und mittelschweren Fällen zeigt die Gabe von Methotrexat einen guten Einfluß auf die Hemmung der Knochendestruktionen. Ebenso wird Sulfasalazin, Gold und Leflunomid alternativ eingesetzt.
In leichteren Fällen kann Sulfasalazin verwendet werden. Azathioprin, D-Penicillamin, Minocyclin und Cyclosporin kommen heute in der Initialtherapie nur selten zum Einsatz.
Die Therapie erfordert ein regelmäßiges Überprüfen der Krankheitsaktivität, der Gelenkzerstörung und der unerwünschten Arzneimittelwirkungen. Bei eingetretener Remission kann das Kortikosteroid nach drei Monaten abgesetzt oder reduziert werden. Nach weiteren drei Monaten der Remission kann ein Step-down-Prinzip in der Behandlung erfolgen.
Ist nach drei Monaten der Behandlung keine Remission nachweisbar, sollte die DMARD-Therapie durch Kombination der Medikamente intensiviert werden. Derzeit gibt es noch keine belegbare Evidence, die Basistherapie sofort als Kombinationstherapie zu beginnen. Hier sind weitere klinische Studienergebnisse abzuwarten.
| Remissionskriterien des American College of Rheumatology |
- Morgensteifigkeit fehlend oder nicht länger als 15 min
- keine Müdigkeit
- anamnestisch kein Gelenkschmerz
- kein Druck- oder Bewegungsschmerz
- keine Gelenk- oder Sehnenscheidenschwellung
- Blutsenkungsgeschwindigkeit
> 30 mm/h bei Frauen
> 20 mm/h bei Männern
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| Mindestens fünf Kriterien müssen für eine Remission über zwei Monate erfüllt sein |
Kombinationstherapien
Es konnte innerhalb von Therapieoptimierungsstudien gezeigt werden, dass die Kombination der DMARD-Therapie eine höhere Effektivität im Vergleich zur Monotherapie erzielt. Die Dreifachtherapie zusätzlich mit Sulfasalazin und Hydroxychloroquin ist gegenüber der Zweifachkombination überlegen. Die Kombination von Methotrexat mit Hydroxychloroquin und Cyclosporin A ist ebenfalls sehr wirksam, jedoch ist eine ambulante Überwachung dieser Therapie aufwendig. Studien wiesen eine gute Wirksamkeit über 48 Wochen in der Kombination Methotrexat und Leflunomid bei Methotrexatversagern nach. Durch den frühzeitigen Einsatz von Kombinationstherapien können insgesamt gute Remissionskriterien erzielt werden. Bei therapierefraktären Verläufen bieten Biologika, die gegen Tumornekrosefaktor-alpha (TNF-?) oder Interleukin-1-Rezeptor-Antagonisten wirksam sind, eine weitere Behandlungsoption.
5. Biologika ("Biologicals")
Zyotokin-Inhibitoren
Die rheumatoide Arthritis ist durch eine Vielzahl an immunologischen Fehlleistungen charakterisiert, die nach einem Erregerkontakt oder einer Kaskade mikrobieller Infektionen die T-Zelltoleranz gegen körpereigene Gewebsantigene durchbrechen. In den Gelenken wird dadurch ein inflammatorischer Pathomechanismus initiiert.
Aus der Gelenkhaut und der Synovialflüssigkeit erkrankter Gelenke konnten durch Makrophagen gebildete proinflammatorische Zytokine, wie TNF-?? als auch IL1 isoliert werden. Beide Zytokine aktivieren Fibroblasten und induzieren die Synthese weiterer Zytokine und Entzündungsmediatoren. Zusätzlich wird die Prostaglandinsynthese gesteigert, die als Resultat zur Gelenkschwellung führt. Angesichts dieser grundlegenden Ergebnisse lag die Vermutung nahe, dass die Blockade beider Zytokine, ein weiterer Therapieansatz in der Behandlung der rheumatoiden Arthritis sein kann.
Biologika sind eine große Gruppe von Medikamenten, die natürlich vorkommenden Wirkstoffen, wie beispielsweise Insulin, Heparin und Impfstoffe (WHO-Definition), entsprechen. Eine kleine Untergruppe stellen die Zytokininhibitoren dar. Zytokininhibitoren sind humanisierte oder vollhumane monoklonale Antikörper, die sich gegen bestimmte vom menschlichen Organismus gebildete Zytokine richten und deren Wirkung hemmen. Eines der bekanntesten Zytokininhibitoren ist der Blocker gegen TNF-??, der seit 1999 als Infliximab für die Behandlung der rheumatoiden Arthritis und des Morbus Crohn in Deutschland zur Verfügung steht. Infliximab ist inzwischen auch für die frühe Behandlung schnell progredienter Verlaufsformen der rheumatoiden Arthritis in Kombination mit Methotrexat zugelassen. Etanercept ist der zweite TNF-?? -Blocker, der für die Behandlung der rheumatoiden Arthritis und der juvenilen rheumatoiden Arthritis zugelassen ist. Seit 2002 kommt der Interleukin-1-Antagonist Anakinra zum Einsatz. Seit 2003 ist das Adalimumab in Deutschland zugelassen.
6. Perspektive
Derzeit wird in klinischen Studien überprüft inwieweit sich Biologika in der frühzeitigen Behandlung der rheumatoiden Arthritis zur Inhibition des Entzündungsprozesses eignen und den weiteren Krankheitsverlauf in der Prognose bessern können. Der klare Vorteil der Biologika liegt in der Kombination mit Methotrexat gegenüber der Monotherapie. Ein weiterer internationaler Diskussionspunkt ist die Klärung der Frage, ob der sofortige Einsatz einer Kombinationstherapie bei der frühen rheumatoiden Arthritis die Prognose bessern kann. Derzeit werden zu dieser Problematik Studien initiiert bzw. sind bereits gestartet.
Die frühzeitige Therapieintervention kann die Prognose der rheumatoiden Arthritis deutlich verbessern. Voraussetzung dafür ist die Filterung der frühen Verlaufsformen. Um diesen Prozess zu unterstützen, sollten die Patienten mit dem dringenden Verdacht auf eine entzündlich-rheumatische Gelenkerkrankung sogenannten Früharthritis-Sprechstunden zugewiesen werden, die innerhalb des Kompetenznetzes Rheuma an verschiedenen Standorten in Deutschland etabliert wurden. Eine im Dezember 2003 entwickelte Leitlinie zum Management der frühen rheumatoiden Arthritis ist auf der Internetseite der Kompetenznetzes www.rheumanet.org einzusehen.
8. Literatur
- Backhaus M, Kamradt T, Sandrock D, Loreck D, Wolf KJ Raber H, Hamm, B, Burmester GR, Bollow M (1999)
Arthritis of finger joints. A comprehensive approach comparing conventional radiography, scintigraphy, ultrasound, and contrast enhanced Magneting Resonance Imaging.
Arthritis Rheum 42:1232-1245
- Wakefield RJ, Gibbon WW, Conaghan PG, O'Connor P, McGonagle D, Pease C, Green MJ, Veale DJIsaacs JD, Emery P (2000)
The value of sonography in the detection of bone erosions in patients with rheumatoid arthritis.
Arthritis Rheum 43:2762-2770
- Grassi W, Lamanna G, Farina A, Cervini C (1999)
Synovitis of small joints: sonographic guided diagnostic and therapeutic approach.
Ann Rheum Dis 58:595-597
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Datum: 01.12.2004 13:24:00 |
Prof. Dr. med. Gerd-Rüdiger Burmester 
Dr. med. Jacqueline Detert
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