Inhaltverzeichnis:
1. Definition
2. Inzidenz und Prävalenz
3. Pathophysiologie und Pathogenese
4. Klinische und Laborbefunde
5. Diagnose
6. Therapie
7. Neue Erkenntnisse zur Ätiopathogenese unter besonderer Berücksichtigung von Chlamydien-Infektionen
8. Literatur
1. Definition
Die Arteriitis temporalis, auch als Arteriitis cranialis oder Riesenzellarteriitis bezeichnet, ist eine Entzündung der mittelgroßen und großen Arterien. Die Arteriitis temporalis ist eine granulomatöse Vaskulitis, deren Ätiologie bisher ungeklärt ist. Sie ist die am häufigsten auftretende Vaskulitis. Sie befällt charakteristischerweise eine oder mehrere Zweige der Arteria carotis, insbesondere die Arteria temporalis. Sie ist jedoch eine systemische Krankheit, die Arterien an multiplen Lokalisationen betreffen kann.
ACR-Kriterien (1990) zur Klassifizierung der Arteriitis temporalis (gefordert mindestens 3 der 5 Kriterien)
- Alter über 50 Jahre bei Auftreten der Krankheit
- Neu auftretende Kopfschmerzen
- Deutlich erhöhte BSG
- Klinische Symptomatik der Temporalarterien (Pulslosigkeit, Druckschmerz)
- Typische Histologie
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2. Inzidenz und Prävalenz
Die Inzidenz der Arteriitis temporalis schwankt in verschiedenen Studien und in verschiedenen geographischen Regionen stark. Eine hohe Inzidenz wurde in Skandinavien und in Gegenden der USA mit großem skandinavischen Bevölkerungsanteil gefunden, im Gegensatz zu einer niedrigen Inzidenz in Südeuropa. Die Arteriitis temporalis tritt fast ausschließlich bei Patienten über 55 Jahren auf; allerdings wurden auch gut dokumentierte Fälle bei Patienten unter 40 Jahre beschrieben. Sie tritt häufiger bei Frauen als bei Männern auf und ist bei Afroamerikanern selten. Jährlich werden etwa 20 neu diagnostizierte Krankheitsfälle auf eine Million Personen älter als 50 Jahre errechnet (1). Die Anzahl der mit Arteriitis temporalis diagnostizierten Patienten steigt kontinuierlich mit zunehmendem Alter (2). Die Erkrankung tritt signifikant häufiger in städtischen im Vergleich zu ländlichen Regionen auf (3). Unterschiede in geographischen und ethnischen Gebieten könnten zum einen genetische, zum anderen exogene, durch die Umwelt ausgelöste Ursachen haben. Über eine familiäre Häufung wurde ebenso berichtet wie über eine Assoziation mit HLA-DR4. Darüber hinaus haben genetische Studien eine Verbindung der Arteritis temporalis mit Allelen des HLA-DRB 1 -Locus, insbesondere den HLA-DRB 1 *04-Varianten, beschrieben. Die Erkrankung ist eng assoziiert mit der Polymyalgia rheumatica, die häufiger als die Arteritis temporalis ist.
3. Pathophysiologie und Pathogenese
Histopathologisch ist die Erkrankung eine Panarteriitis mit entzündlichen mononukleären granulomatösen Infiltraten und Riesenzellen in der Gefäßwand. Die Infiltrate reichen bis zur bindegewebig verdickten Adventitia. Darüberhinaus bestehen eine Intimaproliferation und eine Fragmentation der Lamina elastica interna und externa. Entgegen den vom Lumen ausgehenden Erkrankungen können bei der Arteriitis temporalis die beschrieben entzündlichen Gefäßwandveränderungen selbst zur Einengung des Lumens bis hin zum kompletten Verschluß führen. Die pathophysiologischen Veränderungen in den Organen sind auf die Ischämie durch die betroffenen Gefäße zurückzuführen. Sowohl verschiedene Zytokinmuster als auch T-Lymphozyten, die bestimmte Antigenrezeptoren exprimieren, sind beschrieben worden. Sie lassen die Beteiligung immunpathogenetischer Mechanismen bei der Arteriitis temporalis vermuten. IFNg wurde eine Rolle bei der Progression der Arteriitis zugeschrieben. Lediglich ein kleiner Anteil, etwa 2-4 % der CD4+/CD45RO+ Gedächtnis-T-Zellen produzieren Interferon g (INFg) und exprimieren die IL 2-Rezeptor a-Kette als Zeichen für eine spezifische Aktivierung (4). In der unmittelbaren Nähe der aktivierten CD4+/CD45RO+ Gedächtnis-T-Zellen wurden auch CD68+ Zellen und dendritische Zellen gefunden. Etwa 25% der gewebsständigen CD68+ Zellen enthalten IL-1b, IL-6 und TGFb (5,6). Außerdem fanden wir, dass sowohl dendritische Zellen als auch Makrophagen und Epithelzellen TNFa im granulomatösen Entzündungsprozess in den Temporalarterienproben produzieren. Diese proinflammatorischen Zytokine haben autokrine Effekte in Bezug auf die Induktion von Adhäsionsmolekülen sowie die Stimulation von Zellmigration. Insbesondere IL-1b und IL-6 rekrutieren Gewebszellen zur Teilnahme an der Entzündungsreaktion. Im peripheren Blut der Patienten mit Riesenzellarteriitis hingegen sind sogar 60-80 % der CD14+ monozytären Zellen aktiviert und koexprimieren IL-1b und IL-6 (7). Hohe Konzentrationen von IL-6 im Blutplasma führen zu Fieber bei den Patienten, da IL-6 als endogenes Pyrogen wirkt. In der Leber induziert IL-6 die Synthese von Akutphaseproteinen. Die Gabe von Glukokortikoiden führt zu einer schnellen Reduktion der IL-6 Konzentrationen im Blut, beeinflusst jedoch nicht die der IL-6 Expression ursächlich zugrunde liegenden Mechanismen (8).
4. Klinische und Laborbefunde
Die Erkrankung ist klinisch durch den klassischen Komplex von Kopfschmerzen, Fieber, Anämie und einer stark beschleunigten Blutsenkungsgeschwindigkeit gekennzeichnet. Andere Manifestationen können ein allgemeines Krankheitsgefühl, Appetitlosigkeit, Gewichtsverlust, Schweißausbrüche und Arthralgien sein. Die Arteriitis temporalis steht in enger Beziehung zur Polymyalgia rheumatica, welche durch symmetrisch auftretende Steifigkeit und Ruheschmerzen in der Muskulatur des Nackens, der Schultern, des unteren Rückens, der Hüften und der Oberschenkel, charakterisiert ist. Patienten, bei denen die Arteria temporalis beteiligt ist, haben Kopfschmerzen als Hauptsymptom. Sie können mit einer empfindlichen, verdickten oder knotig veränderten Arterie, die frühzeitig während der Erkrankung pulsiert und später okkludieren kann, assoziiert sein. Schmerzen der Kopfhaut und eine Claudicatio des Kiefers und der Zunge können vorkommen. Eine gut diagnostizierbare und gefürchtete Komplikation der Arteriitis temporalis, insbesondere bei unbehandelten Patienten, ist eine Augenbeteiligung, vornehmlich infolge einer ischämischen Optikusneuritis. Diese kann bei manchen Patienten zu einer schwerwiegenden Visussymptomatik, sogar einer plötzlich einsetzenden Blindheit, führen (9). Die meisten Patienten klagen jedoch monatelang über subjektive Kopf- oder Augenbeschwerden, bevor eine Augenbeteiligung zu objektivieren ist. Eine auf solche Symptome ausgerichtete Aufmerksamkeit und ein rechtzeitiger Beginn einer angemessenen Therapie (s. u.) kann diese Komplikationen verhindern.
Eine Claudicatio der Extremitäten, Schlaganfälle, Myokardinfarkte, sowie Infarkte der viszeralen Organe sind beschrieben worden. Anzumerken ist, daß die Arteriits temporalis mit einem deutlich erhöhten Risiko eines Aortenaneurysmas verbunden ist, welches normalerweise eine Spätkomplikation ist und zur Dissektion und zum Tod führen kann.
Charakteristische Laborbefunde: Zusätzlich zur beschleunigten Blutsenkungsgeschwindig-keit sind eine normochrome oder leichtgradig hypochrome Anämie. Leberfunktionsstörungen sind häufig, insbesondere erhöhte Werte der alkalischen Phosphatase. Berichte über erhöhte Spiegel von IgG und Komplement sowie ein erhöhter Spiegel zirkulierender Immunkomplexe liegen vor. Die Serumspiegel von Enzymen, die einen Muskelschaden anzeigen, wie z. B. die Serum-CK, sind normwertig.
5. Diagnose
Die Diagnose der Arteriitis temporalis kann oft bereits klinisch durch das klassische Bild mit Fieber, Anämie, hoher Blutsenkungsgeschindigkeit mit oder ohne Symptome einer Polymyalgia rheumatica bei Patienten über 60 Jahre gestellt werden. Verifiziert wird die Diagnose durch eine Biopsie der Temporalarterie. Da die Beteiligung des Gefäßes segmental verlaufen kann, kann die Diagnose bei einer Routinebiopsie verpaßt werden; aus diesem Grund werden Stufenschnitte der Biopsien empfohlen. Wenn die Temporalarterien klinisch normal erscheinen, aber ein hoher Verdacht auf eine Arteriitis temporalis besteht, kann eine Biopsie von mehreren Zentimetern Länge erforderlich sein, um die Diagnose zu bestätigen.
| Eine Ultraschalluntersuchung der Temporalarterien hat sich für die Diagnose als hilfreich herausgestellt. Bei einigen Patienten mit Arteriitis temporalis kann mittels der Farbduplexsonographie ein "HALO-Phänomen" in umschriebenen Bereichen der Temporalarterie im Sinne der entzündlich bedingten Intima-Media-Verbreiterung gesehen werden (10). Diese Veränderungen werden meist einige Tage nach Einleitung einer Kortikosteroidtherapie nicht mehr gesehen. Dies ist dann als Folge der rückläufigen Entzündung zu werten. Im Falle einer geplanten Biopsie bietet sich die (farb-) dopplersonographische Auffindung des erfolgversprechenden Biopsieortes an. . Eigene neuere Ergebnisse zeigen, dass die Riesenzellarteriitis nicht selten einem Fieber unklarer Genese zugrunde liegt (11). Hier kann insbesondere das MRT im Rahmen der Diagnosefindung hilfreich sein, indem es den Nachweis einer inaperenten Aortitis erlaubt. In diesen Fällen dient die MRT-Untersuchung auch zur Therapieerfolgskontrolle.
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Eine Biopsie der Temporalarterien sollte im Falle okulärer Symptome so schnell wie möglich erfolgen. Der Therapiebeginn darf jedoch nicht durch eine ausstehende Biopsie verzögert werden. Biopsien der Temporalarterien weisen auch noch mehr als 14 Tage nach Beginn einer Glukokortikoidtherapie Zeichen einer Vaskulitis auf. Eine schnelle klinische Besserung nach einem Therapieversuch mit Glukokortikoiden bestätigen ebenfalls die Diagnose.
6. Therapie
Die Arteriitis temporalis und ihre Begleitsymptome sprechen ausgezeichnet auf eine Glukokortikoidtherapie an. In 95 % der Fälle kupiert eine initiale Dosis von 10-25 mg Prednisolon die Symptome.
Kortikosteroidtherapie der Polymyalgia rheumatica und Arteriitis temporalis/capitis(Dosisangaben in Prednisolonäquivalent)
Beginn
Polymyalgia rheumatica: Muskelschmerz 30 mg/Tag p. o.
Arteriitis temporalis (AT): Kopfschmerz 60 mg/Tag p. o.
Arteriitis capitis (AC): Sehstörungen 100 mg/Tag p. o.
Amaurosis fugax/Erblindung einseitig 200-500 mg/Tag i. v. (für 3-5 Tage)*
Amaurosis fugax/Erblindung beidseitig 500-1000 mg/Tag i. v. (für 3-5 Tage)* verteilt auf 2-4 Einzelgaben/Tag je über > 30 min.
*stationär
Osteoporoseprophylaxe: Calzium 500 mg, 2x1 und Vitamin D 1000 IE, 1x1 (evtl. Östrogene zusätzlich)
Reduktion
PMR: langsame Reduktion auf eine Dosis von 10-15 mg/Tag in frühestens 2 Monaten!
AT/AC: langsame Reduktion auf eine Dosis von 20-30 mg/Tag in frühestens 2 Monaten!
Erreichen der Kortikosteroiderhaltungsdosis von < 7,5 mg/Tag nach 6-9 Monaten
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| Ausgangsdosis |
Reduktionsschritt |
Zeitintervall |
Zieldosis |
| von 100 mg/Tag |
in 10 mg -Schritten |
| von 30 mg/Tag |
in 5 mg-Schritten |
(z.B.)2-wöchentlich |
auf 20 mg/Tag |
| von 20 mg/Tag |
in 2,5 mg-Schritten |
(z.B.)2-wöchentlich |
auf 10 mg/Tag |
| Von 10 mg/Tag |
in 1 mg-Schritten |
(z.B.)4-wöchentlich |
auf 7,5 mg/Tag |
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Kontrollen in der Reduktionsphase wöchentlich und in der Remissionsphase monatlich, d. h. Klinik (Muskelschmerz, Kopfschmerz, Kauschmerz, Sehstörungen) und Labor (BKS, CRP). Dosisreduktion jeweils nur wenn beides unauffällig!
Ausschleichen
- Ausschleichen nach frühestens 2 Jahren
- wenn Klinik und Labor über 3 Monate unauffällig sind
- in 0,5-1,0 mg-Schritten alle 1-2 Monate
- Kontrollen von Klinik/Labor alle 3-6 Monate nach Absetzen der Therapie, da Rezidive unvorhersehbar und auch noch nach vielen Jahren möglich
Nach N. Putschky u. H. Zeidler, Der Internist, 199738:887-897
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Wegen der Rezidivgefahr sollte die Therapie für mindestens 1 oder 2 Jahre fortgeführt werden. Das c-reaktive Protein und die Blutsenkungsgeschwindigkeit werden als nützliche Verlaufsparameter der Krankheitsaktivität und als Anhaltspunkt bei der Dosisreduktion der Kortikosteroide herangezogen. Dabei muß beachtet werden, daß bei Dosisreduktion der Kortikosteroide geringfügige Erhöhungen der Blutsenkungsgeschwindigkeit auftreten können und nicht obligat einen Krankheitsschub der Arteriitis anzeigen müssen, insbesondere wenn der Patient symptomfrei bleibt. Unter dieser Umständen sollte die Dosisreduktion vorsichtig fortgesetzt werden. Wenn bei der Dosisreduktion der Kortikosteroide versucht wird, die Blutsenkungsgeschwindigkeit im Normbereich zu halten, treten fast regelmäßig Nebenwirkungen der Glukokortikoidtherapie auf. Die Prognose ist im allgemeinen gut. Die meisten Patienten erreichen eine komplette Remission, die oft nach Absetzen der Therapie erhalten bleibt.
| Eine kortikosteroideinsparende Behandlung sollte bei absehbar hohem Bedarf, ausgeprägten Begleiterscheinungen oder innerhalb der 6-9 Monaten nicht erreichter Cushingschwellendosis, sowie bei schwerer und komplikationsreicher Erkrankung begonnen werden. In Frage kommt die Einleitung einer immunsuppressiven Therpie mit Methotrexat in einer Dosis von 7,5-15 mg/Woche oder Azathioprin in einer Dosis von 50-150 mg/Tag. Im Einzelfall bietet sich alternativ Cyclosporin A oder bei schwerem Krankheitsbild Cyclophosphamid an.
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Wir haben deshalb den Einfluss von Glukokortikoiden in Biopsiepräparaten von Patienten mit Riesenzellarteriitis untersucht. In 68 Temporalarterien von 37 Patienten, welche vor Biopsie unterschiedlich lange Glukokortikoide einnahmen, wurde die Anzahl von dendritischen Zellen bestimmt. In allen Gewebeproben zeigte sich eine inverse Korrelation der Zellzahl mit der Dauer der Steroidtherapie (12).
Neueste Ergebnisse weisen darauf hin, dass die Apoptose der am Entzündungsprozess beteiligten Zellen möglicherweise in der Pathogenese der Riesenzellarteriitis eine bedeutende Rolle spielt. Das toxische Potential der am Entzündungsprozeß beteiligten Zellen kann limitiert werden, wenn diese durch den programmierten Zelltod beseitigt werden können. Die geplanten weiteren Untersuchungen sollen Aufschlüsse über die effektive Wirkweise der Glukokortikoide und deren Einfluß auf die Apoptose in der Riesenzellarteriitis erbringen. Gleichzeitig versprechen wir uns auch Einsichten in die Möglichkeit neuer Therapieoptionen wie z. B. der augenblicklich in Erprobung befindliche Einsatz von TNFa-Blockern. Durch das bessere Verständnis der Glukokortikoidwirkung können langfristig neue Therapien durch möglicherweise synthetisch herzustellende Präparate ähnlicher Wirkweise entwickelt werden.
7. Neue Erkenntnisse zur Ätiopathogenese unter besonderer Berücksichtigung von Chlamydien-Infektionen
Die dendritischen Zellen machen weniger als 0,5% der mononukleären Zellen im Peripheralblut aus, sind aber in nahezu allen Organen anzutreffen. Die Mehrzahl der dendritischen Zellen in situ im Gewebe ist vom immaturen Phänotyp. Die unreifen dendritischen Zellen können sehr effektiv Antigene aufnehmen. Kommt es zum Antigenkontakt migrieren die aktivierten dendritischen Zellen in die lymphatischen Organe. Dort haben die dendritischen Zellen die Fähigkeit naive T Zellen zu aktivieren (13) und spielen eine bedeutende Rolle in der Toleranzentwicklung (14). Wir fanden, dass aktivierte CD4+ T-Zellen kolokalisiert mit dendritischen Zellen in der Temporalarterie vorliegen (15). Somit ist es sehr wahrscheinlich, dass dendritische Zellen die antigen-präsentierenden Zellen in der Riesenzellarteriitis darstellen.
Die Riesenzellarteriitis tritt saisonal gehäuft auf. Da ihr oft Zeichen eines bronchopulmonalen Infektes vorausgehen, wurden Patienten auf das Vorhandensein von Chlamydia pneumoniae (C. pneumoniae) untersucht. In 8 von 9 Patienten mit Riesenzellarteriitis konnte C. pneumoniae kolokalisiert mit dendritischen Zellen in den Biopsien der Temporalarterien sowohl mittels Immunhistochemie als auch mit PCR gefunden werden (16). Die 9 Temporalarterienbiopsien von 5 Kontrollpatienten, die keine Riesenzellarteriitis bzw. Polymyalgia rheumatica hatten, zeigten keinen Nachweis des Erregers. Um festzustellen, ob sich dendritische Zellen mit C. pneumoniae infizieren lassen wurde in unserem Labor ein in vitro Zellkulturmodell mit aus humanen Monozyten abgeleitete dendritischen Zellen etabliert. Die Untersuchungen zeigten, dass in dendritischen Zellen eine produktive Infektion mit C. pneumoniae nachweisbar ist (17), welche in Monozyten bisher nicht gefunden werden konnte. In der Zukunft gilt es, das Persistenzverhalten von C. pneumoniae in vitro aber auch in vivo in dendritischen Zellen in der Wand der Temporalarterie bei Patienten mit Arteriitis temporalis weiter zu untersuchen und mögliche sich daraus ergebende Therapieansätze zu entwickeln.
8. Literatur
- Hunder GG, Bloch DA, Michel BA, Stevens MB, Arend WP, Calabrese LH, Edworthy SM, Fauci AS, Leavitt RY, Lie JT: The American College of Rheumatology 1990 criteria for the classification of giant cell arteritis. Arthritis Rheum 1990;33:1122-1128.
- Nordborg E, Bengtsson BA: Epidemiology of biopsy-proven giant cell arteritis (GCA). J Intern Med 1990;227:233-236.
- Reinhold-Keller E, Zeidler A, Gutfleisch J, Peter HH, Raspe HH, Gross WL. Giant cell arteritis is more prevalent in urban than in rural populations: results of an epidemiological study of primary systemic vasculitides in Germany. Rheumatology (Oxford) 2000; 39:1396-1402.
- Wagner AD, Björnsson J, Bartley GB, Goronzy JJ, Weyand CM. Interferon gamma producing T cells in giant cell vasculitis represent a minority of tissue infiltrating cells and are located distant from the site of pathology. Am J Pathol 1996;148:1925-1933.
- Wagner AD, Goronzy JJ, Weyand CM. Functional profile of tissue infiltrating and circulating C68+ cells in giant cell arteritis. Evidence for two components of the disease. J Clin Invest 1994;94:1134-1140.
- Weyand CM, Wagner AD, Björnsson J, Goronzy JJ. Correlation of topographical arrangement and the functional pattern of tissue-infiltrating macrophages in giant cell arteritis. J Clin Invest 1996;98:1642-1649.
- Wagner AD, Hunder GG, Goronzy JJ, Weyand CM. Cytokine production by peripheral blood monocytes in polymyalgia rheumatica and giant cell arteritis. In: Cytokines in Hemopoiesis, Oncology, and Immunology III. M. Freund, editor. Springer-Verlag/Berlin Heidelberg, Germany 1994;493-500.
- Roche NE, Fulbright JW, Wagner AD, Hunder GG, Goronzy JJ, Weyand CM. Correlation of Interleukin-6 Produktion and disease activity in Polymyalgia rheumatica and Giant cell arteritis. Arthritis Rheum 1993;36:1286-1294.
- Aiello PD, Trautmann JC, McPhee TJ, Kunselman AR, Hunder GG. Visual prognosis in giant cell arteriitis. Ophthalmology 1993;100 :550-555.
- Schmidt WA, Kraft HE, Vorpahl K, Völker L, Gromnica-Ihle EJ. Color duplex ultrasonography in the diagnosis of temporal arteritis. N Engl J Med 1997;337:1336-1342.
- Wagner AD, Andresen J, Raum E, Zeidler H, Kuipers JG, Jendro MC. Standardized work-up program for fever of unknown origin and contribution of magnetic resonance imaging for the diagnosis of hidden systemic vasculitis. Ann Rheum Dis in Press.
- Wagner AD, Wittkop U, Prahst A, Ju XS, Schmid WA, Hacker C, Zenke M, Zeidler H. Glucocorticoid reduces dendritic cells in the peripheral blood and in granulomatous infiltrates in giant cell arteritis. Arthritis Rheum 2002;46:S192(434).
- Banchereau J, Steinman RM. Dendritic cells and the control of immunity. Nature 1998;392:245-252.
- Steinman, RM, Nussenzweig MC. Avoiding horror autotoxicus: The importance of dendritic cells in peripheral T cell tolerance. Proc Natl Acad Sci USA 2002;99:351-358.
- Wagner AD, Wittkop U, Prahst A, Schmidt WA, Gromnica-Ihle E, Vorpahl K, Hudson AP, Zeidler H. Dendritic cells co-localize with activated CD4+ T cells in giant cell arteritis. J Clin Exp Rheum 2003;21:185-192.
- Wagner AD, Gerard H, Fresemann T, Schmidt WA, Gromnica-Ihle, Hudson AP, Zeidler H. Detection of Chlamydia pneumoniae in giant cell vasculitis and correlation with the topographical arrangement of tissue-infiltrating dendritic cells. Arthritis Rheum 2000;43:1543-1551.
- Wagner AD, Wittkop U, Krause-Opatz B, Gust T, Köhler L, Zenke M, Zeidler H. Infection of monocyte derived dendritic cells by Chlamydia pneumoniae persists in vitro. Arthritis Rheum 2002;46:S224(522).
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