Inahltsverzeichnis: 1. Einleitung
2. Was sind Biologika („Biologicals“)?
3. Welche Rolle spielen Zytokine bei der rheumatoiden Arthritis ?
4. Welche Bedeutung hat der Tumornekrosefaktor?
5. Welche Biologika gibt es in der Behandlung der Rheumatoiden Arthritis?
6. Welche Indikationen zur Biologika-Therapie gibt es ?
7. Welche Nebenwirkungen und Kontraindikationen der anti-TNFa-Medikamente gibt es?
8. Gibt es andere Antizytokin-Medikamente in der Therapie der rheumatoiden Arthritis?
9. Welche neuen Therapienansätze gibt es perspektivisch?
1. Einleitung Eine der bahnbrechenden Fortschritte in den letzten Jahren in der Behandlung der rheumatoiden Arthritis ist das Verständnis der Rolle der Zytokine im inflammatorischen Prozeß. Derzeit sind mit Infliximab (Remicade®), Etanercept (Enbrel®), Anakinra (Kineret®), Adalimumab (Humira®) vier Substanzen in der Behandlung der rheumatoiden Arthritis zugelassen. Diese neuen Substanzen eröffnen weitere Therapiealternativen in der Rheumatologie. Diese neue Klasse der sogenannten „Biologicals“ wird dadurch charakterisiert, dass Eiweißmoleküle mit hoher Spezifität in die inflammatorische Zytokinkaskade eingreifen und somit Entzündungsmediatoren wie den Tumornekrosefaktor-alpha und verschiedene Interleukine blockieren. 2. Was sind Biologika („Biologicals“)? Biologika sind eine große Gruppe von Medikamenten, die natürlich vorkommenden Wirkstoffen entsprechen. Diese Medikamente finden bereits Anwendung in der Medizin in Form von Insulin, Heparin und Impfstoffen (WHO-Definition). Zu der Gruppe der Biologika gehören auch die Zytokininhibitoren. Die Zytokininhibitoren sind humanisierte oder vollhumane monoklonale Antikörper, die sich gegen bestimmte vom menschlichen Organismus gebildete Zytokine richten und deren Wirkung hemmen. Der Blocker gegen den Tumornekrosefaktor alpha (TNF-a ) gehört zu den bekanntesten Zytokininhibitoren. Er steht seit 1999 als Infliximab für die Behandlung der rheumatoiden Arthritis und des Morbus Crohn in Deutschland zur Verfügung. Etanercept ist inzwischen der zweite TNF-a-Blocker, der für die Behandlung der rheumatoiden Arthritis und der juvenilen rheumatoiden Arthritis zugelassen ist. Seit 2002 kommt der Interleukin-1-Antagonist Anakinra zum Einsatz. Im September 2003 erfolgte die Zulassung von Adalimumab in Deutschland.  3. Welche Rolle spielen Zytokine bei der rheumatoiden Arthritis ? Zytokine werden von der Zelle erzeugt und sind membranständige oder über die Zellmembran freigesetzte Peptide oder Proteine. Sie spielen eine wichtige Rolle als Botenstoffe und vermitteln Interaktionen zwischen den einzelnen Zellen. Bisher sind etwa 160 Zytokine analysiert. Die Funktion der Zytokine erfolgt über einen für das Zytokin zuständigen Rezeptor, der für ein Zytokin spezifisch sein, aber auch für mehrere Zytokine vermitteln kann. Durch die Verbindung Zytokin – Rezeptor werden verschiedene Zellvorgänge ausgelöst bzw. inhibiert. Dazu zählen beispielsweise Prozesse der Differenzierung, Apoptose und Freisetzung von Entzündungsmediatoren. Durch die vielschichtigen Interaktionen zwischen den Rezeptoren und Zytokinen entstehen vielfältige Wechselwirkungen. Allerdings ist davon nur ein Bruchteil bekannt. Vor allem die zellvermittelten Immunantworten benutzen eine Reihe von Zytokinen, die sowohl von Zellen des spezifischen (erworbene) als auch unspezifischen (angeborene) Immunsystems erzeugt werden.
Die rheumatoide Arthritis ist durch eine Reihe immunologischer Fehlregulationen charakterisiert, die nach einem Erregerkontakt oder einer Kaskade mikrobieller Infektionen die T-Zelltoleranz gegen körpereigene Gewebsantigene durchbrechen. Dadurch wird in den Gelenken ein inflammatorischer Pathomechanismus initiiert.
Aus der Gelenkhaut und der Synovialflüssigkeit erkrankter Gelenke wurden durch Makrophagen gebildete proinflammatorische Zytokine, wie TNF- a als auch IL-1 isoliert. Beide Zytokine aktivieren Fibroblasten und induzieren die Synthese weiterer Zytokine und Entzündungsmediatoren. Zusätzlich wird die Prostaglandinsynthese gesteigert, die als Resultat zur Gelenkschwellung führt. Angesichts dieser grundlegenden Ergebnisse lag die Vermutung nahe, dass die Blockade beider Zytokine ein weiterer Therapieansatz in der Behandlung der rheumatoiden Arthritis sein kann. 4. Welche Bedeutung hat der Tumornekrosefaktor? 1992 wurde bereits der erste RA-Patient mit einem TNF-Blocker behandelt. 1998 erfolgte die erste offizielle Registrierung als Medikament. TNF-a wird von Makrophagen und einigen T-Zellen sezerniert. Er spielt in der Induktion von Entzündungsprozessen eine wichtige Rolle. Unter anderem werden ihm Wirkungen in der Entstehung der Kachexie, der Apoptose, der Freisetzung anderer Zytokine, der Freisetzung von Adhäsionsmolekülen (ICAM-1, ELAM-1, VCAM-1) und Metalloproteinasen aus Fibroblasten, Granulozyten und Chondrozyten zugeschrieben. Zwei Rezeptoren binden TNF- a physiologisch. Beide Rezeptoren liegen sowohl in löslicher als auch zellmembranständiger Form vor. Sie funktionieren als natürliche Antagonisten, die die Grundlage therapeutischer Intervention bilden. Zum einen konnten Antikörper gegen TNF-a entwickelt werden, die lösliches und zellmembranständiges TNF- a binden, andererseits gelang es, Rezeptorfusionsproteine zu entwickeln, die die biologische Struktur von TNF- a imitieren und damit lösliches TNF- a binden. Gemeinsames Ziel aller Therapien ist es, das TNF-a mehr oder weniger zu inaktivieren. 5. Welche Biologika gibt es in der Behandlung der Rheumatoiden Arthritis? Infliximab (Remicade®) Infliximab ist ein chimärer monoklonaler Antikörper, der gegen menschliches TNF- a gerichtet ist. Er besitzt an der TNF-Bindungsstelle einen murinen Anteil, während die konstante Region dem humanen IgG1 entspricht. Es bindet mit hoher Affinität und Spezifität an freies und membranständiges TNF-a und hemmt damit die proinflammatorische Aktivität. Die klinische Wirksamkeit von Infliximab erreicht Therapieansprechraten von 40-75% und die Wirkung hält im Mittel 6-8 Wochen an. In der vielzitierten ATTRACT-Studie wurde durch Zugabe von Infliximab zu Methotrexat (MTX) die Therapieansprechrate gegenüber der MTX-Monotherapie verdoppelt, d.h. 50% der Patienten zeigten mehr als 20%ige Verbesserung unter Kombination Infliximab + MTX als MTX allein. Erstmals wurde eine Verhinderung (!) der radiologischen Krankheitsprogression durch eine Basismedikation gezeigt.
Infliximab wird in einer Dosierung von 3 - 5 mg/kg Körpergewicht als Infusion verabreicht. Nach einer Induktionsphase von null, zwei und sechs Wochen, wird die Therapie auf ein Behandlungsintervall von 4 bis 8 Wochen eingestellt (Halbwertszeit 10 bis 14 Tage).
Infliximab ist kein vollhumaner Antikörper. Aus diesem Grund bestehen eine Antigenität und die Gefahr allergischer Reaktionen, die durch die gleichzeitige Gabe von Methotrexat verringert werden. Unmittelbar nach Infusion verspürt etwa die Hälfte der Patienten bereits nach zwei Wochen eine Besserung ihrer Beschwerden. Der Anteil dieser Patienten wird mit zunehmender Behandlungszeit größer. Da diese Therapie keine kausale Behandlung der rheumatoiden Arthritis ist, stellen sich nach Behandlungsende erneut Symptome der Krankheitsaktivität bei allen Patienten wieder ein.
Trotz dieses Behandlungserfolges sprechen leider 25 % der Patienten auf diese Therapie, auch in Kombination mit Methotrexat nicht an.
Akut auftretende unerwünschte Nebenwirkungen waren bisher selten. Es sollte aber eine Überwachung während und bis zu zwei Stunden nach der Infusion gesichert sein. Insbesondere bei den ersten beiden Infusionsterminen ist mit Zwischenfällen zu rechnen. Berichtet wurde über Hypotonie, Schwindel, Fieber; Kopfschmerzen und Übelkeit während und kurz nach Infusion. Durch eine Verlangsamung der Infusionsgeschwindigkeit kann man die meisten Zwischenfälle gut beherrschen. Etanercept (Enbrel®) Etanercept ist ein vollhumanes rekombinantes Rezeptorfusionsprotein, das aus zwei löslichen Rezeptoreinheiten sowie zur Verlängerung seiner Eliminationshalbwertszeit aus der schweren Kette des IgG1 (sTNFR-Fc) besteht. Etanercept kann dadurch zwei Moleküle von zirkulierendem TNF-a oder TNF-b binden und verhindert deren Bindung an TNF-Rezeptoren auf Zelloberflächen. Die Affinität des dimeren Rezeptors zu TNF-a ist etwa 1000fach höher als die des natürlichen monomeren Rezeptors, der auf diese Weise kompetitiv verdrängt wird. Die Halbwertszeit von Etanercept liegt zwischen zwei und fünf Tagen. Es wird zweimal wöchentlich in einer Dosierung von 25 mg subkutan injiziert. Es ist auch zur Monotherapie in der Behandlung der rheumatoiden Arthritis, der juvenilen rheumatoiden Arthritis und Psoriasisarthritis zugelassen. Adalimumab (D2E7 - Humira®) Der erste vollhumane gegen TNF-a gerichtete Antikörper Adalimumab (D2E7) wurde im September 2003 in Deutschland nach guten Ergebnissen in den klinischen Studien zugelassen. Adalimumab ist ein rekombinanter humaner monoklonaler IgG1-Antikörper, der mittels Phagen-Display-Technologie entwickelt wurde. Er bindet spezifisch an TNF-a und blockiert dessen Interaktion mit den p55- und p75-TNF-Rezeptoren der Zelloberfläche. Durch die vollhumane Herkunft wird die Antigenität dieses Antikörpers deutlich reduziert. Adalimumab wird 14tägig in einer Dosierung von 40 mg subkutan injiziert. Die Eliminationshalbwertzeit beträgt 11 bis 15 Tage. Mehr als 60 % der bisher in Studien behandelten Patienten zeigten in Abhängigkeit von der Dosierung und Dauer der Therapie eine deutliche Verbesserung ihrer Gelenkbeschwerden. 6. Welche Indikationen zur Biologika-Therapie gibt es ? Die Deutsche Gesellschaft für Rheumatologie gab folgende Empfehlungen zur Therapie mit TNF-a-hemmenden Substanzen bzw. anderen Biologika-Therapien: - Sichere Diagnose einer rheumatoiden Arthritis.
- Versagen von mindestens zwei Basistherapien. Die Basistherapien sollten Methotrexat in ausreichender Dosierung beinhalten.
- Hohe Krankheitsaktivität über sechs Monate ermittelt anhand des DAS (disease activity score), der ein evaluiertes Meßinstrument zur aktuellen Krankheitsaktivität ist. In den DAS gehen die Anzahl geschwollener und schmerzhafter Gelenke, sowie das Patientenurteil über die Krankheitsaktivität und die Blutsenkungsgeschwindigkeit nach einer Berechnungsformel ein.
- Gewährleistung der Überwachung und Dokumentation der Therapie anhand des DAS durch einen internistischen Rheumatologen.
7. Welche Nebenwirkungen und Kontraindikationen der anti-TNFa-Medikamente gibt es? Häufige leichte Überempfindlichkeitsreaktionen sind lokale Reaktionen an der Einstichstelle. Zu den signifikanten Nebenwirkungen zählen die Reaktivierung einer Tuberkulose und schwere Infekte vor allem der oberen Luftwege. Die Deutsche Gesellschaft für Rheumatologie gibt daher die Empfehlung, vor Therapiebeginn eine Röntgenaufnahme des Thorax zum Ausschluss einer Tuberkulose zu veranlassen und einen Mendel-Mantoux-Test durchzuführen. Bei positivem Tuberkulin-Test ist eine über 4 Wochen prophylaktische Gabe von Isoniazid 300 mg/d vor Therapiebeginn und deren Fortführung über 9 Monate unter der Therapie ratsam. Bei positiver Anamnese einer Tuberkulose sollte eine anti-TNF-a-Therapie nur in begründeten Ausnahmefällen durchgeführt werden.
Vereinzelt wurde in der Literatur über demyelinisierende Erkrankungen unter der TNF-a-Blockade berichtet, deren Symptome sich nach dem Absetzen der Medikation besserten.
10% der Infliximab-behandelten Patienten weisen Antikörper gegen doppelsträngige DNS mit dem (seltenen) Bild eines medikamenteninduzierten Lupus erythematodes. Die genannten Autoimmunphänomene verschwinden allerdings wieder nach Absetzen der Therapie. Da MTX die humorale Immunreaktion offenbar hemmt, wird heute eine Co-Medikation von MTX und Infliximab durchgeführt.
Die befürchtete erhöhte Inzidenz von Malignomen aufgrund der TNFa-Blockade scheint gegenüber der Normalbevölkerung nicht vorzuliegen. Langzeitergebnisse bleiben jedoch abzuwarten. Während der Schwangerschaft und Stillzeit sollte eine anti-TNFa-Therapie aufgrund der ungenügenden Datenlage nicht verabreicht werden und ist kontraindiziert. Weitere Kontraindikationen für TNF-a-Hemmer sind floride Infekte, aktuelles Malignom oder kürzlich zurückliegende Malignomtherapie, Multiple Sklerose, Infektionen mit HIV, Hepatitis B sowie Allergien auf Enbrelâ (Mannitol, Succrose, Trometamol) bzw. auf Remicadeâ. 8. Gibt es andere Antizytokin-Medikamente in der Therapie der rheumatoiden Arthritis? IL1-Rezeptor-Antagonist (Anakinra®). IL1 wird von Makrophagen gebildet und induziert über die Aktivierung von Fibroblasten und Osteoklasten Entzündungsvorgänge in der Synovialis und gelenkdestruierende Prozesse an der Knochensubstanz. Es inhibiert zusätzlich Reparaturmechanismen.
IL1-ra ist ein natürlich vorkommender Interleukin-1-Rezeptorantagonist (IL1-ra), der die Wirkung von Interleukin-1 inhibiert. Die gentechnisch hergestellte, rekombinante Form des Antagonisten verfügt über eine zugefügte N-terminale Methioningruppe und wirkt über eine Blockierung der IL1-Rezeptoren in einer Überschußrelation. In Deutschland ist Anakinra seit April 2002 zur Behandlung der rheumatoiden Arthritis zugelassen und kann in Kombination mit Methotrexat verabreicht werden. Erstmalig wird hier eine Hemmung der destruierenden IL1-Effekte durch dieses Medikament möglich.
Anakinra wird in einer Dosierung von 100 mg täglich subkutan injiziert. Die Halbwertszeit des Medikamentes beträgt sechs Stunden. In der Kombination mit Methotrexat wird eine höhere Effektivität des Medikamentes erzielt, was durch Studien belegt wurde. Zu den unerwünschten Nebenwirkungen wurden leicht gehäufte Infekte der oberen Luftwege, lokale Hautreaktionen an der Einstichstelle, die auch zu mit antihistamin- und kortikosteroidhaltigen Salben behandlungspflichtigen, schmerzhaften Indurationen führen können, beobachtet. Besonders hervorzuheben ist, dass anders als bei den TNF-a-Hemmern bislang keine Reaktivierung einer Tuberkulose unter Anakinra beobachtet wurde. Weiterhin gibt es bisher keinen Hinweis auf ein vermehrtes Auftreten von Malignomen, von lupusähnlichen Symptomen oder von Zeichen einer Multiplen Sklerose, so dass sich Anakinra insgesamt durch ein günstiges Sicherheitsprofil auszeichnet. 9. Welche neuen Therapienansätze gibt es perspektivisch? Rituximab (Mabthera®). Rituximab ist ein weit verbreiteter Wirkstoff in der Behandlung von Non-Hodgkin-Lymphomen (B-Zell-Lymphomen) und wird vermehrt bei autoimmunen Erkrankungen im Rahmen von Studien eingesetzt, die durch eine Autoantikörper-Produktion, wie die RA, charakterisiert sind.
Rituximab ist ein chimärer monoklonaler Antikörper, der spezifisch an das CD20-Antigen auf der Oberfläche von B-Lymphozyten bindet (anti-CD20-Antikörper). Durch die Antikörperbindung wird eine Komplement-vermittelten zytotoxische Lyse der CD20-positiven Lymphozyten induziert. Im Ergebnis dieser Lyse kommt es zur verminderten Autoantikörperbildung. Da Plasmazellen kein CD20-Antigen exprimieren, erfolgt eine selektive Blockade der CD20-positiven-B-Lymphozyten. Daher finden sich nur gering erniedrigte Immunglobulinspiegel.
Erste Studienergebnisse in der Behandlung der rheumatoiden Arthritis mit Rituximab eröffnen die Möglichkeit einer weiteren Therapiealternative. Rituximab wurde in vier Infusionen an den Tagen 2, 8, 15 und 22 in einer Dosis von 300, 600, 600 und 600mg intravenös verabreicht. Eine klinische Verbesserung trat innerhalb von ein bis zwei Monaten mit einer anhaltenden Wirksamkeit über zwei bis zehn Monate nach den Infusionen auf. Weitere vergleichende Studien zeigten eine erhöhte Wirksamkeit bei einer Kombinationstherapie von Rituximab mit Methotrexat (ACR20-Kriterien in 80% erfüllt) oder mit Cyclophosphamid (ACR20-Kriterien in 84% erfüllt) als bei einer Monotherapie mit Rituximab (ACR20 nur in 58% anzutreffen).
Für Patienten, die auf die vorhandenen Basistherapien nur ungenügend ansprechen bzw. Unverträglichkeiten aufweisen, kommt eine Testung neuer Biologika oder deren Kombination mit Basistherapeutika in Frage. Dies sollte jedoch im Rahmen einer klinischen Studie erfolgen und ansonsten nur in streng ausgewählten Einzelfällen. Evidence-based Medicine in der Rheumatologie? Eine internationale Consensus-Konferenz, an der Rheumatologen und Biowissenschaftler aus mehr als 20 Ländern teilnehmen, begleitet den Einsatz von Biologicals und formuliert Empfehlungen zur Therapie unter Berücksichtigung aktueller Ergebnisse aus Studien und Langzeitbeobachtungen seit 1999. Die Deutsche Gesellschaft für Rheumatologie hat analog ähnlich lautende Empfehlungen formuliert und die Verordnung von Biologicals durch einen internistischen Rheumatologen empfohlen. Zur Beurteilung der Wirksamkeit und Sicherheit ist eine langfristige, gute Dokumentation, möglichst innerhalb einer kontrollierten Anwendungsbeobachtung, notwendig (Link Langzeitdokumentation DRFZ). Untersuchungen vor Therapiebeginn mit Biologika - Allgemeine körperliche Untersuchung
- Gelenkstatus anhand des DAS
- Laboruntersuchungen (Blutkörperchensenkungsreaktion, CrP, Rheumafaktor, Citrullin-Antikörper, Differentialblutbild, ALAT, ASAT, alkalische Phosphatase, Kreatinin)
- Röntgen der Hände/Vorfüße
- Röntgen des Thorax (u.a. Tuberkuloseausschluß)
- Mendel-Mantoux-Test
Verlaufskontrolle - Gelenkstatus anhand des DAS nach 3, 6 und 12 Monaten
- Laboruntersuchungen nach zunächst zwei und vier Wochen, danach alle acht Wochen
- Röntgen der Hände/Vorfüße nach 12 Monaten
Beurteilung des Therapieerfolges Consensus-Empfehlungen zur Beurteilung eines Therapieerfolges in der Behandlung mit TNF-a-Inhibitoren und Empfehlungen der Deutschen Gesellschaft für Rheumatologie Therapieabbruch bei fehlendem klinischen Ansprechen - DAS- und ACR-Kriterien sollten in der klinischen Anwendung nicht ausschließlich herangezogen werden.
- Die Kriterien für einen Therapieabbruch erfordern eine patientenbezogene Kombination von klinischen und laborchemischen Parametern.
- Die Überprüfung der Beurteilung zum Therapieabbruch sollte nach acht bis zwölf Wochen nach Therapienbeginn erfolgen.
- Bei ungenügendem klinischem Ansprechen kann eine Dosissteigerung versucht werden.
Kontraindikationen und weitere Abbruchgründe: - lokalisierte oder allgemeine, akute oder chronische Entzündungen
- Risiko-Nutzen-Abwägung bei alten tuberkulösen Veränderungen (CAVE: Reaktivierung möglich)
- Vakzination mit Lebendimpfstoffen
- Abbruch bei Lupus-erythematodes-ähnlichen Erkrankungen
- Kein Abbruch beim alleinigen Auftreten von Autoimmunantikörpern
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