Biologika bei der Therapie der Vaskulitis

Allgemeines zur Therapie der Vaskulitiden 

Seit mehr als zwei Jahrzehnten gilt Cyclophosphamid als Standardtherapie bei den systemischen Vaskulitiden (sog. NIH- oder Fauci-Schema)¹. Die zu Beginn der 90er Jahre etablierten Krankheitsdefinitionen, -stadien und -indizes haben jedoch dazu geführt, dass den Patienten vielmehr eine stadienadaptierte Therapie angeboten werden kann². Schwere Krankheitsverläufe wie die „severe renal vasculitis“ profitieren danach von einer erweiterten Standardtherapie (additive Plasmapherese), während Patienten ohne vital bedrohliche Manifestationen mit weniger potenten Immunsuppressiva (z.B. Methotrexat) in die Remission gebracht werden können (Tabelle 1: Krankheitsstadien nach EUVAS, PDF). Das zunehmende Verständnis pathogenetischer Grundlagen autoimmuner Entzündungen und der immer vielfältigere Einsatz von Biologika bei Entzündungserkrankungen haben relativ frühzeitig zu dem Einsatz von Biologika bei den systemischen Vaskulitiden geführt. Die Entwicklung der Biologika hat nicht nur zu einer wesentlichen Erweiterung des therapeutischen Spektrums geführt, sondern die Therapie der Vaskulitiden nahezu revolutioniert. Dabei gilt weniger die Effektivität der Biologika bei systemischen Vaskulitiden als revolutionär, sondern vielmehr die Präzision des Eingriffs in die Entzündungskaskade. Durch den wachsenden klinischen Einsatz wuchs im Gegenzug das pathophysiologische Verständnis über die zugrundeliegenden Pathogenese der Vaskulitiden ebenfalls weiter. Bisher wurde eine Vielzahl von Biologika bei systemischen Vaskulitiden eingesetzt, wobei zu dem Einsatz von TNF-alpha Blockern und CD20-Antikörpern die größte Erfahrung vorliegt (Tabelle 2: Biologika in der Therapie der Vaskulitiden, PDF).

Etanercept bei ANCA-assoziierten Vaskulitiden: Studienlage  

Zwei Studien beschäftigen sich mit der Effektivität von Etanercept bei der Wegener´schen Granulomatose (WG). In der Pilotstudie von Stone et al. wurden 20 Patienten mit WG, davon 14 mit therapierefraktärem Verlauf, auf Etanercept (25mg, 2xwöchentlich) additiv zu Cyclophosphamid bzw. Methotrexat eingestellt.³ Primäres Ziel der Studie war es, die Verträglichkeit der Kombinationstherapie zu untersuchen. Innerhalb der Studiendauer von 6 Monaten erreichten 16 Patienten (80%) eine Remission, wobei drei Patienten ein schwerwiegendes Rezidiv trotz TNF-alpha Therapie entwickelten. Ähnlich wie bei der Therapie der Rheumatoiden Arthritis traten bei ca. ¼ der Patienten Nebenwirkungen unter der Therapie mit Etanercept auf, keine davon wurde als schwerwiegend klassifiziert. Im Gegensatz zu der Pilotstudie wurde in der später folgenden, einzigen randomisierten und placebokontrollierten Studie zu TNF-alpha Blockern bei systemischen Vaskulitiden, Etanercept zur Remissionserhaltung mit der Standardtherapie kombiniert. (WGET-Studie).⁴ Von den eingeschlossen Patienten war nahezu die Hälfte neu diagnostiziert und ohne eine vorherige Therapie. Hierbei zeigte sich, dass Etanercept zumindest in diesem Patientenkollektiv weder zu einer verbesserten Remissionsrate noch zu einer länger anhaltenden Remission führte (Abbildung 1: Kaplan-Meier Analyse über den Eintritt der anhaltenden Remission in der WGET-Studie, PDF). Während kein zusätzlicher Effekt durch die Kombinationstherapie erreicht wurde, zeigte sich in beiden Studienarmen eine außergewöhnliche Häufung schwerwiegender Nebenwirkungen (56% bzw. 57%). Diese Tatsache könnte durch die höhere Krankheitsaktivität bei Einschluss in die Studie bedingt sein.  

Infliximab bei ANCA-assoziierten Vaskulitiden: Studienlage 

Vier klinische Studien untersuchen die Effektivität von Infliximab bei 54 Patienten mit ANCA-assoziierten Vaskulitiden, darunter waren insgesamt 35 WG-Patienten.^{5 6 7 8} Aufgrund der stark variierenden Krankheitsmanifestationen, -ausmaß und -aktivität sind die Patienten nur unzureichend miteinander zu vergleichen (Abbildung 2: Klinisches und serologisches Ansprechen auf Infliximab bei ANCA-assoziierten Vaskulitiden, PDF). Lamprecht et al. untersuchte allein Patienten mit therapierefraktären granulomatösen Manifestationen, andere Arbeitsgruppen dagegen schlossen nur Patienten mit im Vordergrund stehenden vaskulitischen Manifestationen in die Beobachtungsstudie ein. Alle bis auf eine Studie (Bartolucci et al) kombinierten Infliximab mit der Standardttherapie. Bei eingeschränkter Aussagekraft ereichten 43 Patienten (79%) der Patienten eine Remission. Zwei Patienten hatten einen Progress ihrer Erkrankung trotz der Therapie mit Infliximab und insgesamt 5 Patienten (12%) erlitten noch während der Beobachtungszeit ein Rezidiv nach bereits erreichter Remission.    

      
 
Stellenwert von TNF-alpha Blockern bei ANCA-assoziierten Vaskulitiden 

Bei eingeschränkter Datenlage ist dennoch zu konstatieren, dass die Daten zum Einsatz von Etanercept bei den ANCA-assoziierten Vaskulitiden weniger vorteilhaft ausfallen als zum Einsatz von Infliximab. Bei Durchsicht der Literatur fällt auf, dass Etanercept auch bei anderen granulomatösen Erkrankungen wie dem M. Crohn wenig erfolgreich eingesetzt wurde, während unter Infliximab eine gute Wirkung beobachtet wird. Es wird spekuliert, ob die unterschiedliche Stabilität der Bindung, die maximal erreichbare Konzentration im Granulom und die zusätzliche Bindung von Infliximab an zellgebundenes TNF-alpha für den klinischen Unterschied der Effektivität verantwortlich ist. Anhand der aktuell vorliegenden Daten sollten TNF-alpha Blocker insbesondere bei therapierefraktären Verläufen eingesetzt werden.   

Rituximab: Studienlage bei ANCA-assoziierten Vaskulitiden 

Zum Einsatz von Rituximab bei ANCA-assoziierten Vaskulitiden liegen bisher 2 kleinere prospektive Studien und 4 retrospektive Analysen vor.^{9 10 11 12 13 14} Bei den insgesamt 53 Patienten erreichten 83% eine komplette, und weitere drei Patienten zumindest eine partielle Remission unter der additiven Therapie mit Rituximab. Von den Patienten, die erfolgreich auf die Therapie ansprachen, war bei 14 Patienten ein Rezidiv innerhalb der ersten 9-21 Monate nachzuweisen. Die wiederholte Therapie mit Rituximab führte bei den meisten Patienten erneut zur Remission. Die Studien von Aries et al. sowie Omdal et al. deuten darauf hin, dass Patienten mit im Vordergrund stehenden granulomatösen Manifestationen (z.B. Orbitagranulomen) nur unzureichend oder verzögert auf die Therapie mit Rituximab ansprechen. Zwei größere kontrollierte Studien sind zur Zeit in Planung bzw. haben bereits angefangen, Patienten zu rekrutieren.

  
Rituximab bei ANCA-assoziierten Vaskulitiden: Beurteilung der Studienlage

Die bisher vorliegenden Daten zum Rituximab betreffen allein Patienten, die einen therapierefraktären Verlauf aufwiesen oder Kontraindikationen für Cyclophosphamid hatten. In diesem Patientenkollektiv erwies sich Rituximab als vorteilhaft, wobei möglicherweise granulomatöse Veränderungen eventuell weniger gut ansprechen als primär vaskulitische Manifestationen. Für eine abschließende Stellungnahme sind weitere Studien notwendig.       

Biologika bei Großgefäßvaskulitiden: Beurteilung der Studienlage 

Die klinischen Erfahrungen zum Einsatz von TNF-alpha Blockern bei Großgefäßvaskulitiden stützt sich vor allem auf Fallberichte. Sowohl Etanercept als auch Infliximab wurden bei therapierefraktären Verläufen der Arteriitis temporalis und der Takayasu-Arteriitis verwendet.^{15 16 17 18 19 20} Die in den Fallberichten publizierten 7 Patienten mit Arteriitis temporalis und 15 Patienten mit Takayasu-Arteriitis sprachen zumeist erfolgreich auf die Therapie mit TNF-alpha Blockern an. Dagegen zeigte die 22 Wochen Interimsanalyse der bis dato einzigen kontrollierten Studie zu TNF-alpha Blockern bei Patienten mit neu diagnostizierter Arteriitis temporalis, bei 28 Patienten keinen vorteilhaften Effekt von Infliximab (5mg/kg alle 8 Wochen) gegenüber der Steroidmonotherapie.²¹ Weder das Auftreten von Rezidiven noch die kumulative Steroiddosis war durch die Therapiekombination zu beeinflussen.  Auch bei den Großgefäßvaskulitiden scheint der Stellenwert der TNF-alpha Therapie nicht abschließend beurteilbar zu sein. Weitere kontrollierte Daten werden benötigt, um die Erfahrung aus den Fallberichten zu unterstützen.  

Therapiekomplikationen unter Biologika    

Ob von ähnlichen therapieassoziierten Komplikationen wie bei der Therapie anderer rheumatischer Erkrankungen mit Biologika ausgegangen werden muss, ist zur Zeit noch Gegenstand laufender Untersuchungen. Im Besonderen wird das Augenmerk auf die Inzidenz demyelinisierender Erkrankungen, Infektionen wie z.B. Tuberkulosen, Lymphome aber auch auf solide Tumore gerichtet. Während die Sicherheitsdaten von 4322 Patienten mit entzündlichen Gelenkerkrankungen keine erhöhte Inzidenzrate bezüglich der genannten Komplikationen zeigten, besteht bei den ANCA-assoziierten Vaskulitiden aufgrund der Daten der WGET-Studie der Verdacht eines erhöhten Risikos für solide Tumore.²² Sechs von 92 Patienten entwickelten unter Etanercept solide Tumore, darunter 2 muköse Adenosarkome des Kolons und jeweils ein Cholangiokarzinom, Nierenzellkarzinom, Brustkarzinom und Liposarkom. Bei der Bewertung dieser Aussage ist zu berücksichtigen, dass die ANCA-assoziierten Vaskulitiden an sich bereits mit einer erhöhten Inzidenz von Malignomen einhergehen. Im Gegensatz zu der Entwicklung von Malignomen scheinen Infektionen eine deutlich naheliegendere Gefahr für die Patienten darzustellen. Obwohl anhand der publizierten Daten das Risiko für vital gefährdende Infektionen unter der Therapie mit Biologika nicht signifikant vermehrt zu sein scheint, stellt die Infektkomplikation während der Therapie mit Biologika eine der größten Herausforderungen dar.

Zusammenfassung  

Biologika haben bereits jetzt eine entscheidende Bedeutung bei der Therapie der ANCA-assoziierten Vaskulitiden, weniger aber bei der Therapie der Großgefäßvaskulitiden. Zur differenzierten Definition des Stellenwertes der Biologika in der Therapie der Vaskulitiden sind weitere kontrollierte und größere Studien notwendig. Eine einheitliche Definition von Krankheitsstadien und Krankheitsaktivität scheint hilfreich zu sein, um die Daten aus den unterschiedlichen Studien besser vergleichen zu können.   

Tabelle 3: Studienübersicht über Biologika in der Therapie der Vaskulitiden, PDF

Autor
OA Dr. P.M. Aries
Universitätsklinikum Schleswig-Holstein
Campus Lübeck
Poliklinik für Rheumatologie 

Literatur

¹ Hoffman GS, Kerr GS, Leavitt RY, Hallahan CW, Lebovics RS, Travis WD, Rottem M, Fauci AS. Wegener granulomatosis: an analysis of 158 patients. Ann Intern Med. 1992 Mar 15;116(6):488-98

² Jayne D. Update on the European Vasculitis Study Group trials. Curr Opin Rheumatol. 2001 Jan;13(1):48-55. Review.

³ Stone JH, Uhlfelder ML, Hellmann DB, Crook S, Bedocs NM, Hoffman GS. Etanercept combined with conventional treatment in Wegener's granulomatosis: a six-months open-label trial to evaluate safety. Arthritis Rheum. 2001 May;44(5):1149-54.

⁴ Wegener's Granulomatosis Etanercept Trial (WGET) Research Group. Etanercept plus standard therapy for Wegener's granulomatosis. N Engl J Med. 2005 Jan 27;352(4):351-61.

⁵ Booth AD, Jefferson HJ, Ayliffe W, Andrews PA, Jayne DR. Safety and efficacy of TNFalpha blockade in relapsing vasculitis. Ann Rheum Dis. 2002 Jun;61(6):559.

⁶ Bartolucci P, Ramanoelina J, Cohen P, Mahr A, Godmer P, Le Hello C, Guillevin L. Efficacy of the anti-TNF-alpha antibody infliximab against refractory systemic vasculitides: an open pilot study on 10 patients. Rheumatology (Oxford). 2002 Oct;41(10):1126-32

⁷ Lamprecht P, Voswinkel J, Lilienthal T, Nolle B, Heller M, Gross WL, Gause A. Effectiveness of TNF-alpha blockade with infliximab in refractory Wegener's granulomatosis. Rheumatology (Oxford). 2002 Nov;41(11):1303-7.

⁸ Booth A, Harper L, Hammad T, Bacon P, Griffith M, Levy J, Savage C, Pusey C, Jayne D. Prospective study of TNF alpha blockade with infliximab in anti-neutrophil cytoplasmic antibody-associated systemic vasculitis. J Am Soc Nephrol. 2004 Mar;15(3):717-21

⁹ Aries PM, Lamprecht P, Gross WL. Rituximab in refractory Wegener's granulomatosis: favorable or not? Am J Respir Crit Care Med. 2006 Apr 1;173(7):815a-816.

¹⁰ Keogh KA, Ytterberg SR, Fervenza FC, Carlson KA, Schroeder DR, Specks U. Rituximab for refractory Wegener's granulomatosis: report of a prospective, open-label pilot trial. Am J Respir Crit Care Med. 2006 Jan 15;173(2):180-7.

¹¹ Keogh KA, Wylam ME, Stone JH, Specks U. Induction of remission by B lymphocyte depletion in eleven patients with refractory antineutrophil cytoplasmic antibody-associated vasculitis. Arthritis Rheum. 2005 Jan;52(1):262-8

¹² Eriksson P. Nine patients with anti-neutrophil cytoplasmic antibody-positive vasculitis successfully treated with rituximab. J Intern Med. 2005 Jun;257(6):540-8.

¹³ Omdal R, Wildhagen K, Hansen T, Gunnarsson R, Kristoffersen G. Anti-CD20 therapy of treatment-resistant Wegener's granulomatosis: favourable but temporary response. Scand J Rheumatol. 2005 May-Jun;34(3):229-32

¹⁴ Gottenberg JE, Guillevin L, Lambotte O, Combe B, Allanore Y, Cantagrel A, Larroche C, Soubrier M, Bouillet L, Dougados M, Fain O, Farge D, Kyndt X, Lortholary O, Masson C, Moura B, Remy P, Thomas T, Wendling D, Anaya JM, Sibilia J, Mariette X; Club Rheumatismes et Inflammation (CRI). Tolerance and short term efficacy of rituximab in 43 patients with systemic autoimmune diseases. Ann Rheum Dis. 2005 Jun;64(6):913-20

¹⁵ Cantini F, Niccoli L, Salvarani C, Padula A, Olivieri I. Treatment of longstanding active giant cell arteritis with infliximab: report of four cases. Arthritis Rheum. 2001 Dec;44(12):2933-5.

¹⁶ Docken WP. Treatment of resistant giant cell arteritis with etanercept. Ann Rheum Dis. 2004 Apr;63(4):469;

¹⁷ Tan AL, Holdsworth J, Pease C, Emery P, McGonagle D. Successful treatment of resistant giant cell arteritis with etanercept. Ann Rheum Dis. 2003 Apr;62(4):373-4.

¹⁸ Seton M. Giant cell arteritis in a patient taking etanercept and methotrexate. J Rheumatol. 2004 Jul;31(7):1467

¹⁹ Airo P, Antonioli CM, Vianelli M, Toniati P. Anti-tumor necrosis factor treatment with infliximab in a case of giant cell arteritis resistant to steroid and immunosuppressive drugs. Rheumatology (Oxford). 2002 Mar;41(3):347-9.

²⁰ Hoffman GS, Merkel PA, Brasington RD, Lenschow DJ, Liang P. Anti-tumor necrosis factor therapy in patients with difficult to treat Takayasu arteritis. Arthritis Rheum. 2004 Jul;50(7):2296-304

²¹ Hoffman GS, Cid MC, Weyand CM, Stone JH, Rendt KE, Salvarani C, Merkel PA, Xu W, Visvanathan S, Rahman MU for the Infliximab-GCA Study Group, Rheumatology 2005 44(Supplement 3):iii18

²² Fleischmann R, Baumgartner SW, Weisman MH, Liu T, White B, Peloso P. Long term safety of etanercept in elderly subjects with rheumatic diseases.Ann Rheum Dis. 2006 Mar;65(3):379-84.