Biologika bei der Therapie der Vaskulitis

Allgemeines zu Biologika 

Entgegen verbreiteter Patientenüberzeugung sind „Biologika“ nicht gleichzusetzen mit „biologisch“ und somit ohne Nebenwirkung. Der Begriff Biologika (Mehrzahl von Biologikum, oder auch neu-deutsch: biologics) beschreibt vielmehr die Art der Produktion der Medikamente. Mittels Biotechnologie werden diese Medikamente in einem äußerst komplizierten und aufwändigen Verfahren aus lebenden Zellen (somit biologisch) gewonnen. Durch diese neuartige Therapieform ist es erstmals möglich, sehr gezielt Entzündungen zu beeinflussen.

Entzündungen werden generell durch den Austausch von Signalen (Botenstoffen bzw. Zytokine) zwischen den an der Entzündung beteiligten Zellen gesteuert. Durch die Blockade einzelner Signale kann Einfluss auf den Verlauf der Entzündung genommen werden. Biologika sind Eiweiße, die entweder eine Kopie natürlich vorkommender Botenstoffe darstellen oder aber krankheitsrelevante Botenstoffe abfangen können (Rezeptoren). Die Eiweißmoleküle stammen von der Maus, dem Hamster oder dem Menschen und wurden in dem oben beschriebenen biotechnologischen Verfahren vervielfältigt. Der technische Aufwand bei der Produktion erklärt die sehr hohen Therapiekosten. Bei der Entscheidung für eine Therapie mit Biologika, müssen die anfallenden Kosten allerdings in Relation zu der Wirksamkeit gesetzt werden (s.u. „Wie effektiv sind Biologika bei den Kleingefäßvaskulitiden/ bei den Großgefäßvaskulitiden?“).

Welche Biologika wurden bei den Vaskulitiden bisher eingesetzt ?

Zu den Biologika zählen unter anderem Enbrel®, Remicade®, Humira®, Raptiva® und MabThera®. Die meisten wurden bisher bei der Therapie der Vaskulitiden eingesetzt. Im Wesentlichen sind die bisher eingesetzten Biologika in zwei Gruppen einzuteilen. Die erste Medikamentengruppe gehört zu den sogenannten TNF-alpha Blockern. TNF steht für „Tumor necrosis factor“ und ist trotz seines Namens vor allem ein entscheidender Botenstoff bei der Steuerung von Entzündungen. Zu den TNF-alpha Blockern zählen verschiedene Medikamente, die diesen Botenstoff auf unterschiedliche Weise neutralisieren können. Die andere Gruppe der zur Zeit zur Therapie der Vaskulitiden verwendeten Biologika werden CD20-Antikörper genannt. CD20 ist ein Merkmal auf der Zelloberfläche (vergleichbar mit der Haarfarbe) von Entzündungszellen. Durch CD20-Antikörper werden nur solche Zellen an der Beteiligung der Entzündungsreaktion gehemmt, die eben dieses CD20 auf ihrer Oberfläche verankert haben. Durch das wachsende Verständnis der Entzündungsmechanismen und die rasante Entwicklung in der Biotechnologie werden sicherlich weitere Biologika in Zukunft zur Verfügung stehen. Generell bleibt aber anzumerken, dass es sich bei der Therapieform noch um eine recht junge Medikamentengruppe handelt, zu der allein aufgrund der relativ kurzen Beobachtungszeit noch nicht so viele Erfahrungen vorliegen, wie zum Beispiel zum Zytostatikum Cyclophosphamid (seit den 80-iger Jahren bei den Vaskulitiden verwendet; Zytostatika sind natürliche oder synthetische Substanzen, die das Zellwachstum bzw. die Zellteilung hemmen). Ziel vieler derzeitig laufender Studien ist es, den Stellenwert dieser Therapie weiter zu untersuchen. Neben der Frage, wann der optimale Zeitpunkt zum Einsatz von Biologika ist, sind auch Fragen bezüglich der Langzeitnebenwirkungen noch nicht ausreichend geklärt. 

Wann werden Biologika bei Vaskulitiden eingesetzt? 

Generell gilt, dass es sich bei den Biologika noch um eine Reservetherapie handelt. Als Standardtherapie der Vaskulitiden gilt seit mehr als zwei Jahrzehnten Endoxan (Cyclophosphamid). Wegen der therapiebedingten Nebenwirkungen war es seit Beginn der 90-iger Jahre das Bestreben, diese Standardtherapie zu modifizieren. Sowohl die Kombination der Standardtherapie mit Biologika als auch die Verwendung von Biologika alleine wurden bisher wissenschaftlich untersucht. Der tatsächliche Stellenwert der Biologika ist noch nicht gänzlich geklärt, wobei es bereits heute gute Erfahrungen bei speziellen Krankheitssituationen gibt, in welchen durch die Therapie mit Biologika ein eindeutig positiver Effekt erreicht werden kann. Da sich die Biologika aber zum Teil wesentlich in ihrer Struktur und in ihrem Zielort unterscheiden, ist für jedes Biologikum das Verhältnis von Effektivität und Nebenwirkung einzeln zu analysieren. Bei der Bewertung des Stellenwertes der Biologika ist zudem zwischen den unterschiedlichen Formen der Vaskulitis zu unterscheiden. Die meisten wissenschaftlichen Daten liegen zu den Kleingefäßvaskulitiden und speziell zu den ANCA-assoziierten Vaskulitiden (Wegenersche Granulomatose, mikroskopische Polyangiitis, Churg-Strauß-Syndrom) vor. Etwas weniger umfangreich sind die Daten zu den Großgefäßvaskulitiden wie der Arteriitis temporalis (Morbus Horton).

Wie effektiv sind Biologika bei den Kleingefäßvaskulitiden?

Für die Effektivität von TNF-alpha Blockern bei den Kleingefäßvaskulitiden (z.B. M. Wegener, Mikroskopische Polyangiitis, Churg-Strauss Vaskulitis) liegen fünf kleine, aber nur eine große kontrollierte Studie vor. Eine Zusammenfassung aller Studien erscheint schwierig, da Patienten mit stark unterschiedlicher Krankheitsaktivität untersucht worden sind. Die aktuell vorliegenden Daten lassen lediglich den Schluss zu, dass sich die TNF-alpha Blocker untereinander in ihrer Wirksamkeit unterscheiden. In Abhängigkeit von der Art der Blockierung des Botenstoffes TNF-alpha und der Krankheitsaktivität bei den Patienten kann die Effektivität der TNF-alpha Blocker stark variieren. Einen generellen Vorzug eines TNF-alpha Blockers gegenüber einem anderen kann man aufgrund der Wirksamkeit nicht geben. Die Entscheidung über den Einsatz eines TNF-alpha Blockers sollte deshalb immer von einem Zentrum mit ausgesprochener Erfahrung auf diesem Gebiet gefällt werden. Das gleiche gilt für den Einsatz von CD20-Antikörpern. Aufgrund der bisherigen Untersuchungen gibt es eine uneinheitliche Erfahrung bezüglich der Effektivität dieser Therapie bei den Kleingefäßvaskulitiden. Die Ergebnisse schließen sich jedoch nicht gegenseitig aus, sondern spiegeln ebenfalls eine unterschiedliche Effektivität der Therapie bei verschiedenen Krankheitssituationen wieder.       

Wie effektiv sind Biologika bei den Großgefäßvaskulitiden?  

Im Gegensatz zu den vorher beschriebenen Kleingefäßvaskulitiden liegen eher weniger Erfahrungswerte zur Behandlung der Großgefäßvaskulitiden (z.B. Arteriitis temporalis) mit Biologika vor. In den bisher durchgeführten Studien hat die Therapie mit TNF-alpha Blockern zu keiner wesentlichen Verbesserung der Krankheitsaktivität geführt. Dennoch sind Einzelfälle beschrieben, in denen durch die Verwendung von TNF-alpha Blockern ein vorteilhafter Effekt für den Patienten erzielt werden konnte. Aus welchem Grund die Hemmung von TNF-alpha bei den Großgefäßvaskulitiden keinen durchschlagenden Erfolg zu bringen scheint, ist noch nicht gänzlich verstanden. Bezüglich des Einsatzes von CD20-Antikörpern bei der Arteriitis temporalis ist eine italienische Studie in Planung.   

Was für Nebenwirkungen gibt es? 

Bei der Bewertung neuer Therapien muss  auf mögliche Nebenwirkungen geachtet werden, um den eigentlichen Therapieeffekt richtig bewerten zu können. Dadurch, dass die Botenstoffe nicht nur für die Entwicklung von Krankheiten sondern auch für die Abwehr von Infektionen verantwortlich sind, kann jeder Eingriff in das Gleichgewicht der Botenstoffe zu einer Veränderung der Infektabwehr führen. Als wichtigstes Risiko bei der Therapie mit Biologika gelten Infektionen. Während zu Beginn des Einsatzes von TNF-alpha Therapien gehäuft Reaktivierungen von Tuberkuloseinfektionen auftraten, konnte das Risiko später durch ein routinemäßiges Tuberkulose-Screening verringert werden. Aber auch andere Infektionen können unter der Therapie mit Biologika auftreten und zu einem erheblichen Risiko für den Patienten werden. Neben den akuten Nebenwirkungen wird viel über mögliche mittel- oder langfristige Nebenwirkungen spekuliert. Sowohl die Gefahr der Entstehung von Tumoren als auch von Nervenerkrankungen wird diskutiert, wobei die aktuell zur Verfügung stehenden wissenschaftlichen Daten hierzu noch keine abschließende Beurteilung erlauben.

Zusammenfassung

Biologika haben bereits jetzt einen wichtigen Stellenwert in der Therapie der Vaskulitiden. Zukünftige Studien sind jedoch notwendig um diesen Stellenwert genauer zu definieren. Bei dem Einsatz von Biologika müssen die zu erwartende Effektivität und potentielle Nebenwirkungen für jeden Patienten einzeln abgewogen werden.     

Autor
Oberarzt Dr. P.M. Aries
Universitätsklinikum Schleswig-Holstein
Campus Lübeck
Poliklinik für Rheumatologie