J. Rautenstrauch, E. Gromnica-Ihle, A. Zink,  J. Sieper, A. Radbruch, G. Burmester

 Einleitung

 Hätte die deutsche Rheumatologie eine Hauptstadt, so hieße sie Berlin. Nirgends sonst gibt es so viel rheumatologische Kompetenz auf engem Raum. Hier arbeiten zwei Universitätskliniken, drei Rheumakliniken und das Deutsche Rheuma-Forschungszentrum (DRFZ) als führende Institution der rheumatologischen Grundlagenforschung intensiv zusammen. Am Kompetenznetz Rheuma sind alle rheumatologischen Institutionen Berlins beteiligt. Die klinischen Zentren bringen Patienten in gemeinsame Studienprojekte ein und liefern den Grundlagenforschern das Material für immunologische und genetische Untersuchungen. Am Universitätsklinikum Charité ist einer der wenigen deutschen C4-Lehrstühle für Rheumatologie und Klinische Immunologie etabliert. Der Lehrstuhlinhaber Professor Dr. Gerd-Rüdiger Burmester ist derzeit auch Präsident der Deutschen Gesellschaft für Rheumatologie. Die Charité beherbergt aber noch einen weiteren C4-Lehrstuhl für Experimentelle Rheumatologie, den der Direktor des DRFZ, Professor Dr. rer. nat. Andreas Radbruch, innehat. Innerhalb des Kompetenznetzes Rheuma nimmt das DRFZ eine zentrale Position ein. Zur weiteren Stärkung der Rheumatologie und zur Etablierung erfolgreich gewachsener Strukturen wurde zusätzlich eine C3-Schwerpunktprofessur für Rheumatologie am Universitätsklinikum Benjamin Franklin (UKBF) eingerichtet.

Kurzer Rückblick in die Geschichte

Die universitäre Repräsentanz der Rheumatologie in Berlin ist noch relativ jung. Erst mit dem Amtsantritt von Prof. Burmester am 1.10.1993 wurde am alterwürdigen Universitätsklinikum Charité eine eigenständige Medizinische Klinik mit Schwerpunkt Rheumatologie und Klinische Immunologie geschaffen. Prof. Burmester war zuvor Oberarzt an der Medizinischen Klinik III von Prof. Dr. Joachim R. Kalden am Universitätsklinikum Erlangen-Nürnberg. Schon vor der Wende gab es jedoch an der Abteilung für Allgemeine Innere Medizin der Charité (damals Medizinische Klinik I) eine Arbeitsgruppe unter Leitung von Prof. Dr. Emil Apostoloff, die sich mit Rheumatologie und Klinischer Immunologie beschäftigt und bereits Rheumapatienten behandelt hat.

Am Universitätsklinikum Benjamin Franklin (UKBF) wurde das Fach Rheumatologie ebenfalls erst nach der Wende offiziell eingeführt. Leiter des Bereichs Rheumatologie ist Professor Dr. Jochen Sieper, der dort seit dem 1. Oktober 2000 eine C3-Professur für Rheumatologie auf Lebenszeit innehat. Zuvor war er am selben Haus als stellvertretender Leiter der Abteilung für Innere Medizin und Nephrologie tätig. Seit der Gründung des DRFZ im Jahre 1991 hat es zwischen diesen beiden Institutionen eine sehr intensive und fruchtbare Zusammenarbeit gegeben. Bis heute ist die Rheumatologie am UKBF jedoch keine eigenständige Abteilung, sondern neben Gastroenterologie und Infektiologie einer von drei Bereichen der Medizinischen Klinik I.

Tradition hat die Rheumatologie in Berlin dennoch schon lange. Beispielhaft sei hier die Rheumaklinik Berlin-Buch genannt, die im vergangenen Jahr ihr 50-jähriges Bestehen feierte und seit mehr als einem halben Jahrhundert Anlaufstelle für Rheumatiker aus Berlin und Umgebung ist. 1951 zogen die ersten 50 Rheumapatienten in die Klinik ein, 1963 hatte sie bereits 91 Betten, eine große Rheuma-Fachambulanz („Rheuma-Dispensaire“) und eine Abteilung für physikalische Therapie. 1964 kam eine Abteilung zur Rehabilitation von Herzoperierten dazu, so dass die Klinik fortan Rheumatologisch-kardiologische Klinik hieß und über 120 Betten verfügte. Hier wurden zahlreiche Ärzte zu Rheumatologen ausgebildet, von denen viele später auch die vorbildliche flächendeckende ambulante Betreuung von Rheumapatienten in den Ostberliner Stadtbezirken garantierten.

 Am 1. Januar 1988 übernahm Frau Professor Dr. Erika Gromnica-Ihle die Leitung der Rheumaklinik, die seither auch Lehrkrankenhaus der Charité ist. 1993 erfolgte ein Trägerwechsel zur Immanuel-Krankenhaus GmbH (Geschäftsführender Direktor Mag. theol. Elimar Brandt), zu der auch die zweite der drei Berliner Rheumakliniken gehört, die Rheumaklinik am Immanuel-Krankenhaus am Wannsee mit dem Chefarzt Dr. Helmut Sörensen. Die dritte Rheumaklinik, die Schlossparkklinik mit der Chefärztin Dr. Rieke H.-E. Alten, ist ebenfalls Lehrkrankenhaus der Charité. 1999 sollte die Rheumaklinik Berlin-Buch wegen der Turbulenzen im Krankenhausplan des Berliner Senats um die Hälfte verkleinert werden. Dem Engagement von Mitarbeitern, Patienten und Politikern ist es jedoch zu verdanken, dass 80 Betten und das große Rheuma-Dispensaire für die verzahnte ambulante und stationäre Versorgung der Rheumakranken erhalten blieben.

Das Deutsche Rheuma-Forschungszentrum Berlin (DRFZ) wurde 1988 vom Land Berlin und der Immanuel Krankenhaus GmbH gegründet, der erste Direktor war Professor Dr. Nicholas Avrion Mitchison. Ursprünglich war das DRFZ in einem Gebäude des Immanuel-Krankenhauses untergebracht, dann in Laborräumen des Robert-Koch-Instituts und der Charité. Im September 2000 bezog das DRFZ zusammen mit dem Max-Planck-Institut für Infektionsbiologie einen Neubau auf dem Gelände des Campus Charité Berlin-Mitte. Seit 1996 ist Professor Dr. rer. nat. Andreas Radbruch Wissenschaftlicher Direktor am DRFZ und Professor für Experimentelle Rheumatologie an der Charité. Prof. Radbruch war zuvor Professor für Genetik und Immunologie an der Universität Köln. Präsident des Stiftungsrates für das DRFZ ist Prof. Dr. Joachim R. Kalden aus Erlangen.Zentrumsschwerpunkte und -besonderheiten

Die rheumatologische Landschaft in Berlin zeichnet sich durch eine schon a priori enge Verzahnung der verschiedenen Institutionen aus, die durch die Einrichtung des Kompetenznetzes Rheuma noch vertieft wurde. Statt konkurrierend arbeitet man komplementär. Während z. B. die Rheumatologen der Charité ihren Schwerpunkt überwiegend auf Erkrankungen wie rheumatoide Arthritis und Kollagenosen legen, konzentrieren sich die Kollegen am UKBF eher auf die Spondylarthropathien. Nirgends sonst in Deutschland findet man eine derart intensive Zusammenarbeit von Medizinern und Naturwissenschaftlern. Die klinischen und wissenschaftlichen Handlungsstränge treffen und überkreuzen sich vielfältig. Diese Verflechtung spiegelt sich auch in der Finanzierung wider. „In Berlin herrschen amerikanische Verhältnisse“, betont Prof. Sieper. So gibt es z. B. im Bereich Rheumatologie am UKBF fünfmal mehr Angestellte auf Drittmittelbasis als UKBF-Angestellte. Ähnlich ist die Situation an der Charité: Von 17 Assistenzärzten Prof. Burmesters werden nur 7 vom Träger bezahlt, von dem runden Dutzend Naturwissenschaftlern nur 3. Einige Mitarbeiter, vorwiegend an der Charité, aber auch am UKBF,  verdanken ihre Stellen einer gemeinsamen Finanzierung, etwa durch DRFZ und Universitätsklinik.

Neben der BMBF-Förderung im Kompetenznetz Rheuma hat die Berliner Rheumatologie neuerdings einen weiteren Trumpf aufzuweisen. BerlInflame ist ein Zusammenschluss von sechs hochkarätigen Berliner Forschungszentren, die sich im Rahmen des Humangenomprojektes gemeinsam der Erforschung der genetischen Grundlagen entzündlich-rheumatischer Erkrankungen widmen: die Medizinische Klinik mit Schwerpunkt Rheumatologie und Klinische Immunologie der Charité, die Rheumatologie in der Medizinischen Klinik I am UKBF, das Deutsche Rheuma-Forschungszentrum, das Institut für Pathologie der Charité, das Max Delbrück Zentrum für Molekulare Tumorgenetik und Immungenetik und das Max Planck-Institut für Molekulare Genetik. BerlInflame ist ein weiteres Förderprojekt des BMBF, das mit Geldern aus dem Verkauf der UMTS-Lizenzen finanziert wird. Sprecher sind Prof. Burmester und Prof. Radbruch.

Im Folgenden werden die Strukturen der beiden universitären Einheiten, der Rheumaklinik Berlin-Buch und des DRFZ näher skizziert:

1. Medizinische Klinik mit Schwerpunkt Rheumatologie und Klinische Immunologie der Charité

An der von Prof. Burmester geleiteten Medizinischen Klinik mit Schwerpunkt Rheumatologie und Klinische Immunologie der Charité stehen 26 Betten für die stationäre Versorgung von Rheumapatienten zur Verfügung sowie 18 Tagesklinikbetten. Im stationären Bereich werden pro Jahr knapp 1000 Patienten behandelt. Bei den Diagnosen überwiegen mit 60-70 % die entzündlich-rheumatischen Systemerkrankungen, weitere 20 % sind schwerste therapierefraktäre Fälle von rheumatoider Arthritis und ca. 10 % allgemeininternistische Erkrankungen.

In der Poliklinik findet sich das ganze breite Spektrum der Rheumatologie wieder, ca. 4500 Patienten werden pro Jahr von niedergelassenen Allgemeinmedizinern und Rheumatologen zur Abklärung überwiesen. Unverzichtbar ist das hauseigene rheumatologisch-immunologische Labor, in dem pro Jahr ca. 50.000 Einsendungen bearbeitet werden. Das Analyse-Spektrum reicht von der Autoantikörper-Diagnostik über die Rheumaserologie bis zur Borrelien-Diagnostik und -PCR. Die Tagesklinik ist zu 100 % ausgelastet und bietet neben Ergotherapie und physikalischer Therapie auch Beratung durch Sozialarbeiter und Psychologen. Eng angebunden ist die Rheuma-Liga, die im selben Haus ein Büro betreibt. Fünf Oberärzte betreuen im Rahmen eines Rotationssystems abwechselnd die Bereiche Bettenstation, Tagesklinik, Poliklinik, Konsiliartätigkeit und Labor.

Die Kooperationen mit anderen Disziplinen sind vielfältig. Zusammen mit der Orthopädischen Klinik der Charité (Chefarzt Prof. Dr. H. Zippel) forscht eine gemeinsame „Arbeitsgruppe tissue engineering“ an der Züchtung von Knorpel und Knochengewebe, das später einmal zum Gewebeersatz bei Gelenkschäden verwendet werden soll. Gemeinsam mit dem DRFZ und der Medizinischen Klinik mit Schwerpunkt Hämatologie und Onkologie (Chefärztin Frau Prof. Dr. Renate Arnold) am Campus Rudolf Virchow wurden erste Erfahrungen mit der Stammzelltransplantation bei schwersten Autoimmunerkrankungen gewonnen. Darüber hinaus gibt es eine intensive Zusammenarbeit mit vielen anderen Kliniken. Beispielhaft genannt seien die Orthopädische Klinik Berlin-Buch (Chefarzt PD Dr. Josef Zacher), die Klinik für Pädiatrie mit Schwerpunkt Pneumologie und Immunologie am Campus Rudolf Virchow (Oberarzt Dr. Rolf Keitzer) und die Klinik für Kinderrheumatologie in Berlin-Buch (Chefärztin PD Dr. Monika Schöntube).

2. Rheumatologie in der Medizinischen Klinik I am UKBF

Im Bereich Rheumatologie der Medizinischen Klinik I am UKBF werden stationär in 12 akut-rheumatologischen Betten pro Jahr etwa 300-400 Patienten behandelt, die durchschnittliche Liegezeit beträgt 10 Tage. Prof. Sieper als Leiter der Rheumatologie sieht seine Hauptaufgabe in der Abklärung rheumatologischer Krankheitsbilder und der Beratung niedergelassener Kollegen bei der Weiterbehandlung. Chronisch kranke Patienten sollen nicht am Zentrum bleiben, sondern möglichst rasch in die Obhut niedergelassener Rheumatologen entlassen werden. Die Arbeitsgruppe um Prof. Sieper hat sich einen besonderen Ruf auf dem Gebiet der Spondylarthropathien erworben, was dazu geführt hat, dass etwa die Hälfte der Zuweisungen diesen Bereich betrifft. Für diese Patientengruppe ist am UKBF ein regional, national und international angesehenes Zentrum für innovative Diagnostik und Therapie entstanden. Ein weiteres Viertel sind Patienten mit rheumatoider Arthritis, der Rest leidet an Kollagenosen und anderen Erkrankungen. Neben der Beratung für die Patienten und die überweisenden Ärzte wird einem größeren Teil der Patienten auch die Teilnahme an Studien zur Verbesserung der Diagnostik und Therapie der chronisch-rheumatischen Erkrankungen angeboten. Dies geschieht zunehmend in sehr enger Abstimmung mit der Rheumatologie an der Charité.

Zwei bis drei Ärzte aus der Abteilung von Prof. Sieper sind ständig in der großen Ambulanz tätig, wo pro Woche im Durchschnitt 20 neue und 50 wiedereinbestellte Patienten untersucht werden (pro Jahr also ca. 3700). Nahezu die Hälfte der Patienten, die in der Akutsprechstunde vorstellig werden, leidet an degenerativen Erkrankungen und wird aus differentialdiagnostischen Gründen zugewiesen. In 2/3 dieser Fälle kann eine entzündlich-rheumatische Erkrankung sofort ausgeschlossen werden, 1/3 muss länger abgeklärt werden.

Prof. Sieper ist gleichzeitig Sprecher des Regionalen Rheumazentrums Berlin e. V. (RRZB), das wie alle Regionalen Rheumazentren aus einer früheren Förderung durch das Bundesministerium für Gesundheit hervorgegangen ist. Zum RRZB zählen alle rheumatologischen Kliniken Berlins, einige orthopädische Kliniken, die orthopädische Klinik und die kinderrheumatologische Klinik im Klinikum Berlin-Buch und die niedergelassenen Rheumatologen. Das RRZB hat Rheumatologen in Ost und West zusammengeführt und blieb auch nach dem Ende der Förderung noch sehr aktiv. Die Mitglieder organisieren gemeinsame Veranstaltungen und Qualitätszirkel und treffen sich regelmäßig, um neueste fachliche Entwicklungen, Probleme der Patientenversorgung in Berlin und die gemeinsame Position im Kompetenznetz Rheuma zu besprechen. Innerhalb des Kompetenznetzes Rheuma ist Prof. Sieper Sprecher für den Bereich der Spondylarthropathien und koordiniert in dieser Funktion die epidemiologischen und die mehr Grundlagen-orientierten Forschungsprojekte auf diesem Gebiet. Im Mai 2000 wurde Prof. Sieper zusammen mit Prof. Jürgen Braun der international renommierte Carol-Nachman-Preis für ihre hervorragende Forschung auf dem Gebiet der Rheumatologie verliehen.

Zusammen mit dem DRFZ betreibt Prof. Sieper ein Forschungslabor mit Schwerpunkt Spondylarthropathien, in dem vor allen die T-Zell-Antwort bei diesen Erkrankungen untersucht wird. Mit allen anderen Kliniken des RRZB und dem DRFZ hat die Arbeitsgruppe in den letzten Jahren viele Therapiestudien initiiert, die ohne die Vernetzung nicht in dieser Größenordnung und Schnelligkeit hätten durchgeführt werden können.

Intensive Kontakte pflegen die Rheumatologen vom UKBF mit der Orthopädischen Abteilung am selben Haus (Chefarzt Prof. Dr. Ulrich Weber), den Orthopäden am Immanuel Krankenhaus Wannsee (Chefarzt Prof. Dr. Martin Sparmann) und in Berlin-Buch (Chefarzt PD Dr. Josef Zacher). Zusammen mit den Kinderrheumatologen in Berlin-Buch (Chefärztin PD Dr. Monika Schöntube) und dem DRFZ (Frau Dr. Kirsten Minden) wird eine Reihe von Studien zur Diagnostik und zum Krankheitsverlauf bei rheumakranken Kindern durchgeführt bzw. geplant.

3. Rheumaklinik Berlin-Buch

Für die Patientenversorgung ist die Rheumaklinik Berlin-Buch unter Leitung von Frau Prof. Gromnica-Ihle die größte rheumatologische Akutklinik in Berlin. Pro Jahr werden in den 80 Betten der Klinik ca. 1000 Patienten stationär behandelt und weitere 5000-6000 Patienten ambulant. Es handelt sich um eine reine Überweisungsambulanz, die überwiegend schweren Erkrankungsfällen vorbehalten ist. Infusionstherapien mit TNF-alpha-Blockern oder Cyclophosphamid werden mit Hilfe ambulanter Liegeplätze durchgeführt, was für die Kassen außerordentlich kostensparend ist. Die Diagnosen umfassen das gesamte Spektrum der Rheumatologie. Im Vordergrund stehen entzündlich-rheumatische Erkrankungen, wobei die rheumatoide Arthritis mit einem Diagnoseanteil von 38 % vertreten ist und die Vaskulitiden und Kollagenosen mit je etwa 10 %.

In der Rheumaklinik sind alle wichtigen diagnostischen und therapeutischen Möglichkeiten verfügbar. Die Zusammenarbeit mit der benachbarten Orthopädischen Klinik ist sehr eng, jeden Dienstag gibt es eine gemeinsame Patientenbesprechung mit dem Chefarzt PD Dr. Josef Zacher. Obwohl der Schwerpunkt der Rheumaklinik in der Patientenversorgung liegt, kommt auch die Forschung nicht zu kurz. Bei Therapiestudien zu neuen Rheumamedikamenten ist Buch immer an vorderster Front dabei. Wichtige rheumatologische Spezialverfahren wurden in der Rheumaklinik entwickelt oder verfeinert, so z. B. die Farbdoppler-Sonographie von Schläfen- und Fingerarterien, die Sonographie von Speicheldrüsen, Sehnen und Gelenken und die sonographisch gestützte Radiosynoviorthese. In der sonographischen Diagnostik von Gefäßentzündungen ist die Klinik international führend. Oberarzt Dr. Wolfgang Schmidt gelang 1997 sogar eine wissenschaftliche Publikation als Erstautor im renommierten „New England Journal of Medicine“.

Als Lehrkrankenhaus nimmt die Rheumaklinik Aufgaben der Studentenausbildung, der ärztlichen Weiterbildung, der rheumatologischen Fortbildung und Patientenschulung wahr. Die beliebten Bucher Rheumatage jähren sich 2002 zum 11.Mal. Prof. Gromnica-Ihle hat eine Professur an der Charité inne und ist auch berufspolitisch sehr aktiv: In der Arbeitsgemeinschaft der Regionalen Rheumazentren vertritt sie die DGRh, im Koordinierungsausschuss des Kompetenznetzes die Regionalen Rheumazentren. Im Vorstand der DGRh ist sie Schriftführerin. In der DGRh ist sie weiterhin Mitglied zahlreicher Kommissionen (z.B. Kommission „Qualitätssicherung“, „Patientenschulung“).

Im Kompetenznetz Rheuma ist die Rheumaklinik Berlin-Buch einer der wichtigsten Kooperationspartner auf der Versorgungsebene. Knapp 4000 Patienten bringt die Klinik jedes Jahr in die Kerndokumentation ein, sie leistet damit als Einzelzentrum den bundesweit größten Beitrag. Bucher Patienten sind in multizentrischen Studien des Kompetenznetzes zahlenmäßig stark vertreten, so z. B. in der RA-Kohorte von Prof. Harald Burkhardt, Erlangen.  Die Klinik beteiligt sich an zahlreichen Einzelprojekten im Kompetenznetz und liefert den Forschern im DRFZ Gewebe- und Blutproben von Patienten. Betont sei an dieser Stelle, dass auch die beiden anderen Berliner Rheumakliniken Immanuel-Klinik Wannsee und Schlossparkklinik, die hier nicht im Einzelnen vorgestellt werden,  wichtige Beiträge zum Kompetenznetz Rheuma leisten.

4. Deutsches Rheuma-Forschungszentrum

Mehr als 80 Biologen, Mediziner, Chemiker und Sozialwissenschaftler arbeiten am DRFZ in 13 Arbeitsgruppen eng zusammen. Damit ist es das größte rheumatologisch-immunologische Forschungsinstitut Deutschlands. Im Zentrum der wissenschaftlichen Aktivitäten steht die Aufklärung der Rolle der einzelnen Zelltypen des Immunsystems bei der Entstehung entzündlich-rheumatischer Erkrankungen, also die wechselseitigen Beziehungen von T-Lymphozyten, Antigen-präsentierenden Zellen und B-Lymphozyten. Bei der Entwicklung von Therapien setzt das DRFZ vor allem auf so genannte Zelltherapien.

Im Kompetenznetz Rheuma hat das DRFZ zentrale Aufgaben übernommen. Im Arbeitsbereich „Experimentelle Rheumatologie“ ist es das wissenschaftliche Leitinstitut eines Netzwerks von 40 Projekten aus 26 Forschungszentren, die die Ursachen der entzündlich-rheumatischen Systemerkrankungen erforschen. Im Forschungsbereich Epidemiologie wird unter der Leitung von Frau PD Dr. Angela Zink der größte Datenschatz der deutschen Rheumatologie, die bundesweite Kerndokumentation, verwaltet und ausgewertet. Der Biometriker des DRFZ, Dr. Joachim Listing, stellt Messinstrumente und biometrische Begleitung für alle Kohortenstudien im Kompetenznetz Rheuma zur Verfügung. Als Sitz der Geschäftsstelle unter Leitung von Dr. rer. nat. Michael Apel hat das DRFZ im Netz eine zentrale Verwaltungs- und Koordinierungsfunktion. Hier werden die Sitzungen der Sprecher und Koordinatoren im Netz vorbereitet, die Erfolgskontrollberichte eingesammelt und an die Gutachter verschickt. Außerdem bereitet die Geschäftsstelle die Zwischenbegutachtung durch den wissenschaftlichen Beirat vor und verwaltet die Mittel für Stipendien, studentische Hilfskräfte der Rheumazentren, Patientenrekrutierung, Workshops, Reisen, Beirat und Pressearbeit.

Besonders eng ist die Verflechtung des DRFZ mit dem Max-Planck-Institut für Infektionsbiologie im selben Haus, mit der Arbeitsgruppe von Prof. Burmester an der Charité und der Arbeitsgruppe von Prof. Sieper am UKBF. In mehreren gemeinsam getragenen und interdisziplinär besetzten Forschungsgruppen werden klinische Probleme direkt in die Grundlagenforschung eingebracht und umgekehrt Ergebnisse der Grundlagenforschung rasch für die Patienten nutzbar gemacht, betont der Direktor Prof. Radbruch.

Ein gelungenes Beispiel für die interdisziplinäre Zusammenarbeit am DRFZ ist die Stammzelltransplantation bei schwersten Autoimmunerkrankungen. Bei diesem Verfahren wird das fehlreagierende Immunsystem der Patienten durch eine Hochdosischemotherapie zerstört und anschließend mit Hilfe der zuvor konservierten autologen Stammzellen des Patienten ein neues aufgebaut. Die Grundlagenforscher um Prof. Radbruch haben dazu die Methode geliefert: ein spezielles Zellsortiergerät (CliniMACs®: Magnetische Hochgradienten Zellsortierung), das die Stammzellen aus dem peripheren Blut in bisher nie gekannter Reinheit herausfiltert. Diese Technologie der gezielten Zellselektion nach vorab definierten Kriterien stellt auch für die immunologische Ursachenforschung einen großen Fortschritt dar, und Prof. Radbruchs Arbeitsgruppe ist auf dem Gebiet weltweit führend.

Bei der Stammzelltransplantation übernimmt das DRFZ einen Teil der Begleituntersuchungen. Partner auf der klinischen Seite sind neben den Rheumatologen der Charité die Hämatologen des Rudolf Virchow Klinikums und die Transfusionsmediziner der Charité. Von 9 seit 1998 in Berlin transplantierten Patienten (Diagnosen: 1 Polychondritis, 5 SLE, 3 Systemsklerosen) sind heute 3 der 5 SLE-Patienten und die Patientin mit der Polychondritis immer noch frei von Krankheitszeichen. Die typischen Autoantikörper im Blut sind verschwunden, die Entzündungsparameter und das T-Zell-Rezeptor-Muster haben sich normalisiert. Einer der SLE-Patienten, ein Mann, hatte zunächst eine Remission gezeigt, jedoch 17 Monate später erneut Krankheitszeichen entwickelt, allerdings mit einem anderen Autoantikörpermuster als zuvor. Da ein solcher Wechsel im Rahmen der Krankheit bisher nie beobachtet wurde, gehen die Forscher von einer echten Neuerkrankung aus. Nicht erfolgreich war die Transplantation bei den Systemsklerosen. Eine Patientin verstarb an einer Komplikation ihrer Grundkrankheit, die beiden anderen besserten sich nur vorübergehend, dann stellten sich sowohl die Antikörper als auch die Krankheit wieder ein.

Die erfolgreich transplantierten Patienten werden weiter engmaschig untersucht. Inzwischen arbeitet Prof. Radbruchs Gruppe an einem neuen Ansatz, um die Infektanfälligkeit unmittelbar nach der Transplantation zu verringern. Mit demselben Zellsortiergerät will man die für die bakterielle Krankheitsabwehr so wichtigen Neutrophilen, die man für unschuldig am Krankheitsprozess hält, vorher herauslesen und dem Patienten gleich nach der Transplantation wieder zurückgeben.

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Einbringung in das Kompetenznetz Rheuma

Der Beitrag Berlins zum Kompetenznetz Rheuma umfasst nicht nur Studien, sondern auch Querschnittsaufgaben wie Kerndokumentation, Biometrie und Einrichtung einer EBM-Referenzstelle. Im Folgenden werden die Projekte einzeln vorgestellt:

Querschnittsaufgaben

Querschnittsaufgabe 1: Rheumatologische Kerndokumentation

Projektleitung: PD Dr. Angela Zink und Prof. Dr. Henning Zeidler (Hannover, Sprecher der Arbeitsgemeinschaft Regionaler Kooperativer Rheumazentren)

PD Dr. Angela Zink

Forschungsbereich Epidemiologie

Deutsches Rheuma-Forschungszentrum

Schumannstr. 21/22

10117 Berlin

Tel.: 030 28460 621

Fax: 030 28460 626

e-Mail: zink@drfz.de

Rationale und Ziel

Die weltweit einzigartige Datenbasis der Kerndokumentation erlaubt erstmals in Deutschland präzise Aussagen zur Versorgungsqualität von Rheumapatienten, zu Trends in der Therapie und zur Krankheitsprognose in Abhängigkeit von der Art der Versorgung. Sie ist das wichtigste Instrument der Versorgungsforschung, Qualitätssicherung und Planung in der Rheumatologie.

Schon jetzt zeichnet sich ab, dass die Kerndokumentation die schlagkräftigsten Argumente für eine flächendeckende internistische Rheumatologie liefert. Gegenüberstellungen des Versorgungsstatus rheumatologisch betreuter und neu zugewiesener Patienten decken große Unterschiede im Therapieverhalten und eine spezifische Unterversorgung der Patienten auf, die nicht frühzeitig den Rheumatologen erreichen. Erste Längsschnittuntersuchungen zeigen, dass die Prognose der Patienten bei fachrheumatologischer Betreuung insgesamt günstig ist. Die große Mehrheit der Patienten mit rheumatoider Arthritis oder anderen entzündlich-rheumatischen Krankheiten erlebte im Verlauf einer einjährigen rheumatologischen Betreuung eine Verbesserung oder zumindest ein Gleichbleiben von wesentlichen Krankheitsmerkmalen wie Schmerz, Funktion oder allgemeinem Gesundheitszustand. Weniger als ein Drittel verschlechterten sich. Trotz dieser guten Möglichkeiten der Kontrolle der Krankheit ist es Realität in Deutschland, dass nur ein Viertel der Rheumakranken die internistischen Rheumatologen in Klinik und Praxis erreicht. Auch diese Fakten sind ein Ergebnis der Kerndokumentation.

Methoden

Derzeit werden in der Kerndokumentation pro Jahr die Daten von rund 30.000 erwachsenen Patienten mit entzündlich-rheumatischen Erkrankungen aus über 100 rheumatologischen Kliniken und Praxen der Regionalen Rheumazentren erfasst. Die Kerndokumentation bildet damit ein relativ vollständiges Spektrum der Rheumatologie ab: Etwa die Hälfte der dokumentierten Fälle bei Erwachsenen betrifft die rheumatoide Arthritis, die andere Hälfte setzt sich aus Spondylarthropathien, Kollagenosen und Vaskulitiden zusammen.

Inzwischen sind zahlreiche wichtige Weiterentwicklungen aus der Kerndokumentation hervorgegangen. Ab 2002 wurden die Parameter Komorbidität und Medikamenten-Nebenwirkungen aufgenommen. Die bereits angelaufene Dokumentation von Patienten unter TNF-alpha-Blocker-Therapie wird die erste prospektive kontrollierte Langzeitbeobachtung der neuen Behandlungsformen mit „biologicals“ liefern. Geplant ist der Vergleich von 2000 TNF-alpha-Blocker-Patienten mit 2000 konventionell (Basistherapie) behandelten Patienten. Bis zum Jahresende sollen je 600 Infliximab- bzw. Etanercept-Patienten sowie 1200 Kontrollen erfasst sein. Im Interesse der mit den neuen Medikamenten behandelten Patienten werden durch diese Dokumentation wichtige Erkenntnisse zur Langzeitsicherheit der biologischen Therapieformen erzielt. Neu an diesem zusammen mit Prof. Rolf Rau, Ratingen, initiierten Vorhaben ist, dass die beiden Herstellerfirmen das Projekt zu gleichen Teilen finanziell unterstützen, wobei sie keinen Einfluss auf Erhebung, Auswertung und Publikation der Ergebnisse nehmen. „Schirmherren“ sind die Deutsche Gesellschaft für Rheumatologie und das Kompetenznetz Rheuma.

Eigene Vorarbeiten

Die Kerndokumentation ist eine einheitliche prospektive Patientendokumentation, die seit 1993 zentral in der epidemiologischen Arbeitsgruppe am DRFZ geführt und regelmäßig analysiert wird. Sie wurde ursprünglich im Rahmen der Förderung durch das Bundesministerium für Gesundheit als wissenschaftliches Evaluationsinstrument für die Wirksamkeit der Regionalen Rheumazentren auf der Versorgungsebene entwickelt. Inzwischen beteiligen sich nahezu alle rheumatologischen Kliniken und ein erheblicher Teil der niedergelassenen internistischen Rheumatologen. Damit bietet die Kerndokumentation im Kompetenznetz Rheuma die Chance einer nahezu flächendeckenden Dokumentation von Patienten für ein ganzes Fachgebiet.

Querschnittsaufgabe 2: Kinderkerndokumentation

Projektleitung: Dr. Kirsten Minden, Martina Niewerth, PD Dr. Angela Zink

Dr. Kirsten Minden

Forschungsbereich Epidemiologie

Deutsches Rheuma-Forschungszentrum

Schumannstr. 21/22

10117 Berlin

Tel.: 030 28460 633

Fax: 030 28460 626

e-Mail: minden@drfz.de

Rationale und Ziel

Analog zur bewährten Kerndokumentation wird seit 1997 auch eine Kinderkerndokumentation am DRFZ geführt. Diese Datenbasis gibt Aufschluss über die Versorgung von rheumakranken Kindern und Jugendlichen in Deutschland, über Krankheitsverläufe und Prognose.

Methoden

Die Kinderkerndokumentation ist auf dem besten Wege zu einer einzigartigen, vollständigen deutschlandweiten Dokumentation. Inzwischen werden die Daten von jährlich 3500 rheumakranken Kindern aus 35 Einrichtungen dokumentiert. Von diesem Jahr an wird in Zusammenarbeit mit dem Bundesverband der Augenärzte noch ein Uveitis-Modul ergänzt, das die Häufigkeit von Augenbeteiligungen bei rheumakranken Kindern erfasst. Inzwischen sind aus der Kinderkerndokumentation standardisierte Instrumente für weitere Untersuchungen hervorgegangen, so z. B. das deutsche Etanercept-Register. Dieses Register soll unter anderem die Frage klären, ob Infekte bei Kindern unter Etanercept-Behandlung gehäuft auftreten.

Im Rahmen eines Sabbatical-Stipendiums des Kompetenznetzes Rheuma (dabei wird ein Kliniker für 6-12 Monate freigestellt, um sich der Arbeit im Labor widmen zu können) sollen jetzt am DRFZ auch Zytokin-Polymorphismen bei juveniler idiopathischer Arthritis untersucht werden. Außerdem wird Frau Dr. Minden einen Kurzfragebogen zur Lebensqualität sowie - gemeinsam mit Prof. Rolf Rau, Ratingen – einen Score zur Beurteilung der Röntgen-Veränderungen bei Kindern mit Rheuma entwickeln.

Eigene Vorarbeiten

Die unschätzbare Vorarbeit der epidemiologischen Arbeitsgruppe trifft in Frau Dr. Minden auf die ideale klinische Partnerin. Frau Dr. Minden arbeitet als Kinderrheumatologin anteilig sowohl in der Kinderklinik Berlin-Buch als auch am DRFZ. Sie beschäftigt sich unter anderem mit der Frage, was aus rheumakranken Kindern im Erwachsenenalter wird und wie die Qualität der Versorgung sich dann darstellt. Sie hat z. B. ehemals rheumakranke Kinder aus Berlin-Buch durchschnittlich 17 Jahre später nachuntersucht und bei vielen eine anhaltende Krankheitsaktivität bei schlechter Versorgung aufgedeckt.

Querschnittsaufgabe 3: Ausbau, Pflege und Auswertung klinischer Kohortenstudien als Basis grundlagenwissenschaftlicher und klinischer Vorhaben

Projektleitung: Dr. rer. nat. Joachim Listing, Prof. Dr. Matthias Schneider (Düsseldorf), PD Dr. Christof Specker (Essen), PD Dr. Angela Zink

Dr. Joachim Listing

Forschungsbereich Epidemiologie

Deutsches Rheuma-Forschungszentrum

Schumannstr. 21/22

10117 Berlin

Tel.: 030 28460 623

Fax: 030 28460 626

e-Mail: listing@drfz.de

Rationale und Ziel

Als Biometriker begleitet Dr. Listing alle klinischen Kohortenstudien im Kompetenznetz Rheuma. Er stellt die Methodik von der Studienplanung bis zur statistischen Auswertung zur Verfügung. Die krankheitsübergreifende Abstimmung der Studiendesigns in Anlehnung an internationale Standards gewährleistet, dass die Daten nach einheitlichen Kriterien erhoben werden. So werden Studienergebnisse sowohl im nationalen als auch im internationalen Maßstab vergleichbar. Außerdem sind auf diese Weise in Deutschland erstmals Medikamenten- und Therapieoptimierungsstudien möglich, die unabhängig von der Pharmazeutischen Industrie allein auf die Initiative der Untersucher gründen. Die Ergebnisse verbleiben in der Verfügbarkeit der Forscher und damit des Netzes.

Methoden

In enger Kooperation mit den Studienleitern der Kohortenstudien und den von ihnen benannten internationalen Beratungsgremien wurde ein System einheitlicher Messinstrumente entwickelt, das die Kerndokumentation zur Basis hat und studientypische Module aufweist. Es wird in allen Kohortenstudien des Kompetenznetzes angewandt und stellt sicher, dass gleiche Sachverhalte in allen Studien identisch erfasst werden. Für jede Erkrankung werden zunächst diejenigen immunologischen, biochemischen, klinischen, psychosozialen und versorgungsbezogenen Parameter identifiziert, die eine Prognose des Krankheitsverlaufs bereits im Frühstadium zulassen und damit die Basis für Therapie- und Versorgungsentscheidungen bilden können. Dann wird für jede Erkrankung ein zwingend zu erhebender Kerndatensatz definiert und es werden die Ein- und Ausschlusskriterien für multizentrische Studien sowie die Kriterien der begleitenden Interventionen exakt festgelegt. In allen Teilprojekten des Kompetenznetzes Rheuma sollen nur Patienten in frühen Krankheitsstadien untersucht werden. Auf diese Weise werden die Studienergebnisse trotz unterschiedlicher Ansätze später vergleichbar sein. Zusätzliche Fragestellungen können unter diesen Voraussetzungen ohne großen Aufwand auch an Patienten mit unterschiedlichen Krankheitsbildern untersucht werden.

Eigene Vorarbeiten

Schon von 1991 bis 1998 hat der Forschungsbereich Epidemiologie am DRFZ im Rahmen einer Förderung durch das BMBF zentrale Aufgaben der Studienkoordination, Vereinheitlichung von Messinstrumenten und statistischen Auswertung wahrgenommen. Bezüglich Studienmonitoring und statistischer Auswertung besitzt die Gruppe Erfahrung aus mehreren Längsschnittuntersuchungen an Patienten mit entzündlich-rheumatischen Erkrankungen sowie aus randomisierten doppelblinden klinischen Studien.

Querschnittsaufgabe 4: Einrichtung einer Referenzstelle „Evidenzbasierte Medizin“

Projektleitung: Dr. Regina Kunz, MSc (Epi)

Dr. Regina Kunz

Medizinische Klinik mit Schwerpunkt Nephrologie

Universitätsklinikum Charité

Schumannstr. 20/21

10117 Berlin

Tel.: 030 450 514 069

Fax: 030 450 524 902

e-Mail: regina.kunz@charite.de

Rationale und Ziel

Die Methoden der „Evidenzbasierten Medizin“ (EbM) sollen in die Projekte des Kompetenznetzes Rheuma integriert werden und die Kluft zwischen Forschung und Patientenversorgung überbrücken helfen. Zu diesem Zweck wurde am Deutschen Cochrane Zentrum, Freiburg, die EbM-Referenzstelle unter der Leitung von Frau Dr. Regina Kunz eingerichtet. Die Referenzstelle unterhält zusätzlich enge Kontakte zur Ärztlichen Zentralstelle Qualitätssicherung in Köln, berät die Arbeitsgruppe Diagnose- und Therapieleitlinien in Düsseldorf, bietet den Kompetenznetz-Mitgliedern jährliche EbM-Workshops, informiert auf einer eigenen EbM-Seite über laufende EbM-Aktivitäten und unterstützt klinische Studien.

Methoden

Die Referenzstelle verbreitet über Fortbildungen die Methoden der EbM innerhalb des Kompetenznetzes, d. h. kritische Bewertung von Studien, Zugang zu hochwertigen Informationsquellen und Umsetzung in der Praxis. Sie vermittelt die dazu nötigen Fertigkeiten und Technologien und übernimmt damit eine wichtige Aufgabe der Qualitätssicherung. Ihr größtes Projekt ist die Erarbeitung einer interdisziplinären evidenzbasierten Leitlinie „Management der frühen rheumatoiden Arthritis“ und parallel dazu einer Patienten-Leitlinie. Um diese Aufgabe kümmert sich Frau Monika Lelgemann, MD, vom Institut für Pharmakologie in Bremen. Frau Lelgemann hat bei der Entwicklung der als modellhaft geltenden Leitlinie „Brennen beim Wasserlassen“ einschlägige Erfahrungen gesammelt, die sie nun in die Leitlinienarbeit im Kompetenznetz Rheuma einbringt.

Eigene Vorarbeiten

Mit Frau Dr. Kunz konnte eine national und international ausgewiesene EBM-Expertin in das Netz integriert werden. Sie ist Internistin und klinische Epidemiologin und besitzt große Erfahrung in der Durchführung von EbM-Kursen, hat zahlreiche Aspekte zur Verbreitung und Umsetzung von EbM in die Praxis wissenschaftlich untersucht und ist gleichzeitig auch am Deutschen Cochrane Zentrum in Freiburg tätig.

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Studien

Studie 1: Aufbau einer Inzeptionskohorte für Spondylarthropathien

Projektleitung: Dr. Martin Rudwaleit, Prof. Dr. Jochen Sieper, Prof. Dr. Jürgen Braun

Dr. Martin Rudwaleit

Bereich Rheumatologie der Medizinischen Klinik I

Universitätsklinikum Benjamin Franklin

Hindenburgdamm 30

12200 Berlin

Tel. 030 8445 4547

Fax: 030 8445 4582

e-Mail: rudwalei@zedat.fu-berlin.de

Rationale und Ziel

Die Spondylarthropathien (SpA) zählen zu den wichtigsten rheumatischen Erkrankungen. In einer Untersuchung der UKBF-Gruppe an Berliner Blutspendern lag die Prävalenz bei 1,9 %. Prototypen sind die ankylosierende Spondylitis, die undifferenzierte Spondylarthropathie und die reaktive Arthritis, die allesamt eine hohe Assoziation mit dem HLA-B27 aufweisen. Dennoch ist das Wissen bezüglich Pathogenese, Frühdiagnostik, Therapie, Prognose und sozioökonomischer Bedeutung dieser Erkrankungen lückenhaft.

Um klare Aussagen über den Krankheitsverlauf zu erlangen und eine Basis für immunologische, genetische, diagnostische und therapeutische Studien zu gewinnen, soll eine Kohorte neu erkrankter Patienten aufgebaut und über mehrere Jahre engmaschig untersucht werden (so genannte „Inzeptionskohorte“). Von besonderer Bedeutung ist dabei der Einschluss von Kindern mit juvenilen Spondylarthropathien, da der Beginn einer ankylosierenden Spondylitis häufig in der zweiten Lebensdekade liegt und das klinische Bild mit peripherer Gelenkbeteiligung sich vom Erwachsenen unterscheidet.

Methoden

Geplant ist die Rekrutierung von 600 Erwachsenen (200 mit ankylosierender Spondylitis, 200 mit undifferenzierter Spondylarthropathie, 100 mit reaktiver Arthritis und 100 Kontrollen) und 100 Kindern. Um möglichst viele früh Erkrankte zu erreichen, werden die diagnostischen Kriterien national und regional in enger Zusammenarbeit mit Rheumatologen, Orthopäden, Kinderärzten und Hausärzten verbreitet. Im Januar 2002 waren bereits 250 Patienten in der Kohorte.

Die Patienten werden alle sechs Monate von den behandelnden Ärzten befragt und untersucht. Dabei wird eine große Zahl von Parametern zur Krankheitsaktivität, Bewegungseinschränkung, Lebensqualität, Arbeitsunfähigkeit etc. dokumentiert. Außerdem wird den Patienten Blut abgenommen und Serum, T-Zellen und DNS eingefroren (letzteres nur einmalig). Im Urin werden Parameter des Knochenauf- und –abbaus bestimmt. Bei Patienten mit entzündlichem Rückenschmerz erfolgt alle zwei Jahre eine Röntgen-Untersuchung der Iliosakralgelenke. Studienendpunkte sind etablierte Funktionsindices und Röntgen-Scores, klinische und sozioökonomische Parameter, Parameter der Lebensqualität und Krankheitskosten.

Eigene Vorarbeiten

Die Arbeitsgruppe um Prof. Sieper hat sich weltweit mit der Erforschung der Spondylarthropathien einen Namen gemacht. Wichtige Untersuchungen zur Prävalenz, Diagnostik und Therapie dieser Erkrankungen kommen aus der Berliner Gruppe und aus den ebenfalls beteiligten Arbeitsgruppen in Hannover (Prof. Dr. Henning Zeidler) und Würzburg (Kinderrheumatologie, PD Dr. I. Huppertz).

Studie 2: Untersuchungen zur systemischen und antigenspezifischen Zytokinexpression bei Spondylarthropathien mit Implikationen für Pathogenese, Prognose und mögliche neue therapeutische Ansätze

Projektleitung: Prof. Dr. Jochen Sieper, Prof. Dr. Jürgen Braun, Prof. Dr. Andreas Radbruch

Prof. Dr. Jochen Sieper
Bereich Rheumatologie der Medizinischen Klinik I
Universitätsklinikum Benjamin Franklin
Hindenburgdamm 30

12200 Berlin

Tel. 030 8445 4547
Fax: 030 8445 4582
e-Mail: hjsieper@zedat.fu-berlin.de

Rationale und Ziel

 In der Pathogenese von Spondylarthropathien spielt die Interaktion von Bakterien und HLA-B27 eine wichtige Rolle. Weitere Faktoren müssen jedoch von Bedeutung sein, da HLA-B27 nur ca. 30 % der Empfänglichkeit ausmacht und nur ein Teil der Patienten nach bakterieller Infektion erkrankt. Ein wichtiger Zusatzfaktor scheinen Zytokine zu sein, die im Mittelpunkt dieser Studie stehen. Möglicherweise liegt zu Beginn ein relativer Mangel an Th1-Zytokinen vor, die für die bakterielle Abwehr wichtig sind. Spondylarthropathien gelten als Prototyp des Übergangs von einer (zu schwachen?) antibakteriellen Immunantwort auf eine Autoimmunantwort.

Basierend auf der in Studie 1 genannten Inzeptionskohorte von Patienten mit Spondylarthropathien wird in dieser Studie die Zytokinexpression bestimmt. Im Längsschnitt soll die Korrelation der Zytokinmuster mit den klinischen Befunden initial und im Krankheitsverlauf untersucht werden.

Methoden 

Für die Zytokinanalysen wird von etwa 200 Patienten aus der Inzeptionskohorte bei den halbjährlichen Routineuntersuchungen Blut gesammelt. Bei Patienten mit Gelenkergüssen soll darüber hinaus auch Gelenkpunktat untersucht werden. Mit der von der Arbeitsgruppe von Prof. Radbruch entwickelten Technik zur Isolation lebender Zellen werden die T-Zellen herausgelesen und für weitere Analysen so eingefroren, dass sie überleben. Dieser Schritt ist sehr aufwendig und benötigt pro Patient etwa zwei Stunden Vorarbeit. Dennoch konnten bis Anfang 2002 bereits T-Zellen von 190 Patienten eingefroren werden. Darüber hinaus wird zur Untersuchung genetischer Polymorphismen von den Patienten auch DNS gesammelt.

Eigene Vorarbeiten 

Die Arbeitsgruppe um Prof. Sieper arbeitet schon seit Jahren an der Analyse von Zytokinmustern und ihrer Bedeutung bei Spondylarthropathien. Die Arbeitsgruppe von Prof. Radbruch steuert die intrazelluläre Zytokintechnologie und die Methode zur Isolation lebender Zellen anhand ihrer Zytokinexpression bei.

Studie 3: Analyse der T-Zell-abhängigen B-Zell-Aktivierung im Frühstadium von rheumatoider Arthritis

Projektleitung: PD Dr. Claudia Berek

PD Dr. Claudia Berek
Deutsches Rheuma-Forschungszentrum
Schumannstr. 21/22

10117 Berlin

Tel.: 030 28460 711
Fax: 030 28460 712
e-Mail: berek@drfz.de

Rationale und Ziel 

Die Aktivierung des Immunsystems durch Antigene lässt einen besonderen Typ von CD27-positiven Gedächtnis-B-Zellen im peripheren Blut erscheinen, so genannte Plasmablasten. Bei diesen Zellen handelt es sich um neu aktivierte B-Zellen. Erste Ergebnisse sprechen dafür, dass diese Zellen hochaffine Antikörper produzieren.

Die Studie hat das Ziel, die Entwicklung dieser immunologischen Veränderungen zu Beginn der Erkrankung und im zeitlichen Verlauf abzubilden. Dabei sollen folgende Fragen beantwortet werden: Welches sind die Antigene, die die B-Zellen aktivieren und zu Plasmablasten formieren? Welcher Prozentsatz von Patienten weist diese Plasmablasten auf? Wie entwickelt sich das Muster der Plasmablasten im Verlauf der Erkrankung? Gibt es eine Korrelation zum klinischen Krankheitsverlauf? Was passiert unter einer Therapie, etwa mit TNF-alpha-Blockern? Gibt es Marker, die prognostische Schlüsse auf den Krankheitsverlauf zulassen? Parallel dazu untersuchen andere Arbeitsgruppen im Netz weitere an der pathologischen Immunreaktion beteiligte Komponenten wie z. B. die T-Zellen, so dass die Hoffnung besteht, die Ergebnisse irgendwann zu einem Gesamtbild verknüpfen zu können.

Methoden 

Ursprünglich wollte Frau Dr. Berek die B- Zellen im Synovialgewebe untersuchen. Es stellte sich jedoch als sehr schwierig dar, an Gewebeproben von früh erkrankten Patienten heranzukommen. Außerdem waren in den verfügbaren Proben nur noch selten B-Zell-Infiltrate zu finden. Aus diesem methodischen Problem heraus entschloss sich Frau Dr. Berek, den Aktivierungsstatus der B-Zellen stattdessen im peripheren Blut zu untersuchen. Sie benötigt für die Studie so viele Blutproben von früh Erkrankten wie möglich und will Blutproben derselben Patienten auch im Längsschnitt untersuchen. So soll geklärt werden, wie sich die B-Zellen im Krankheitsverlauf bzw. unter dem Einfluss einer Therapie verändern.

Aus dem Blut einiger Patienten will Frau Dr. Berek die Plasmablasten als Einzelzellen herauslesen, um ihr Rezeptorrepertoire und V-Gen-Repertoire näher analysieren zu können. Auf diese Weise wird sich die Forscherin einen Eindruck von der Diversität der von diesen Zellen produzierten Antikörper verschaffen. Durch Klonierung der V-Gensequenzen in Expressionsvektoren kann die Spezifität der Plasmablasten bestimmt werden.

Eigene Vorarbeiten 

Frau Dr. Berek hat sich als B-Zell-Forscherin international einen Namen gemacht. In früheren Untersuchungen hat sie sich bereits mit der B-Zellaktivierung in der chronisch entzündeten Synovia intensiv beschäftigt.

Studie 4: „Immunomics“ bei Patienten mit rheumatoider Arthritis

Projektleitung: Prof. Dr. Gerd-Rüdiger Burmester, Frank Schumann, Dr. Eugen Feist

Prof. Dr. Gerd-Rüdiger Burmester

Medizinische Klinik mit Schwerpunkt
Rheumatologie und Klinische Immunologie
Universitätsklinikum Charité

Schumannstr. 20/21

10117 Berlin

Tel.: 030 450 513 061
Fax: 030 450 513 917
e-Mail: gerd.burmester@charite.de

Rationale und Ziel 

„Immunomics“ heißen die Techniken, mit denen man die Gesamtheit der (Auto)Immunreaktionen eines Organismus, das „Immunom“, charakterisieren kann. Da das Immunom bei jeder Autoimmunerkrankung anders aussieht, besteht Hoffnung, mit Hilfe dieser Techniken die Autoreaktivitäten und damit die Erkrankungen künftig klar voneinander abgrenzen zu können.

Die rheumatoide Arthritis (RA) ist durch das Auftreten autoreaktiver T- und B-Zellen gekennzeichnet. Die Erkrankung wird bis heute klinische diagnostiziert, einen zuverlässigen Test gibt es nicht. Zwar ist schon lange mit dem so genannten Rheumafaktor ein Autoantikörper bekannt, der gegen Immunglobulin G gerichtet ist. Doch trotz seines Namens erwies sich der Rheumafaktor als wenig spezifisch und sensitiv. Er tritt nur bei zwei Dritteln der RA-Patienten auf, ist auch bei anderen Erkrankungen nachweisbar und sogar bei 5 % der Gesunden. Auch die zahlreichen weiteren Autoantigene, die inzwischen für die RA identifiziert wurden, weisen einzeln betrachtet die gleiche diagnostische Unschärfe auf. Würde man jedoch das Autoreaktivitätsprofil in seiner Gesamtheit kennen, ließe sich die Treffsicherheit der Diagnose wahrscheinlich auf bis zu 100 % erhöhen. Ein RA-spezifisches Autoreaktivitätsmuster könnte die Grundlage bilden für einen trennscharfen diagnostischen Test und für die Entwicklung gezielter Zelltherapien.

Methoden 

Das Autoreaktivitätsmuster der T- und B-Zellen von Patienten mit rheumatoider Arthritis wird in dieser Studie wie ein Puzzle zusammengesetzt. Für jedes potenzielle Antigen wird die Autoreaktivität (etwa in T-Zell-Proliferationstests) einzeln untersucht. Ziel ist die Entwicklung eines hochspezifischen und -sensitiven Protein-Arrays oder DNA-Arrays für die Diagnostik in der Praxis. Die bisherige Analyse der Serum- und Gewebeproben von RA-Patienten ergab ein komplexes Autoreaktivitätsprofil, das bei gleichzeitiger Verwendung eines selbstlernenden Algorithmus eine hohe Trennschärfe verspricht. Im Rahmen des Kompetenznetzes soll dieses Profil jetzt an 1000-2000 Patienten evaluiert werden. Bisher sind bereits knapp 500 Tests erfolgt, und zwar zur Hälfte an RA-Patienten und zur Hälfte an Kontrollen (Patienten mit anderen Erkrankungen oder Gesunde).

Eigene Vorarbeiten 

Die Arbeitsgruppe hat mehrere RA-relevante Antigene charakterisiert (p68, p205) und verfügt über die Techniken, die exprimierten Proteine eines Gewebes aufzutrennen und zu kartieren, die Einzelproteine zu isolieren und auf Autoreaktivitäten hin zu untersuchen.

Studie 5: Antigen-Präsentationsbanken zur Analyse autoreaktiver T-Zellen

Projektleitung: Dr. Andreas Thiel

Dr. Andreas Thiel

Deutsches Rheuma-Forschungszentrum
Schumannstr. 21/22

10117 Berlin

Tel.: 030 28460 681
Fax: 030 28460 626
e-Mail: thiel@drfz.de

Rationale und Ziel

Komplementär zu Frau Dr. Berek widmet sich Dr. Thiel den T-Zellen. Ziel seiner Arbeit ist die Identifizierung der Antigene (bzw. der für diese Antigene codierenden Gene), welche die T-Zellen zur Produktion von inflammatorischen Zytokinen (IFN-γ) stimulieren. T-Zellen, die diese Zytokine sezernieren, findet man nicht im Blut, sondern in der Synovia. Ausgangsmaterial für Dr. Thiels Arbeit ist daher Synovialflüssigkeit. Er wird Antigen-Präsentationsbanken herstellen, mit deren Hilfe er jedes einzelne Genprodukt von Synovialzellen auf seine Antigenität im Kontakt mit T-Zellen hin überprüfen kann. Werden auf diese Weise hochspezifische Antigene identifiziert, würde das neue Wege zur Entwicklung spezifischer Therapien eröffnen.

Methoden 

Nur ein Bruchteil der in der Synovialflüssigkeit vorhandenen T-Zellen sind reaktive T-Zellen, die inflammatorische Zytokine produzieren. Die erste Hürde, die Dr. Thiel überwinden muss, ist das Herauslesen dieser wenigen Zellen aus der Masse. Zu diesem Zweck werden spezielle Detektions- und Selektionsverfahren eingesetzt. Die so gefundenen Zellen werden in einem zweiten Schritt vervielfältigt. Parallel dazu sollen Techniken erarbeitet werden, mit deren Hilfe man beliebige Genbanken oder Proteine auf ihre Eigenschaft als Autoantigen untersuchen kann. Die zu prüfenden Antigene müssen den T-Zellen auf genetisch modifizierten präparierten Trägerzellen angeboten werden, und zwar so, dass bei einer Interaktion sowohl die T-Zelle als auch die Trägerzelle aktiviert werden.

Eigene Vorarbeiten

 Die Studie ist eng an die Arbeitsgruppe von Prof. Radbruch angekoppelt, die große Erfahrungen in der gentechnischen Veränderung eukaryontischer Zellen besitzt. International führend ist die Arbeitsgruppe durch die Entwicklung der Zellsortiertechnologie MACS und der Sekretionszytometrie, mit deren Hilfe lebende T-Zellen anhand ihrer Zytokinexpression isoliert werden können.

Studie 6: Serologische und zelluläre Risikoparameter beim systemischen Lupus erythematodes (SLE) und neonatalen Lupus

Projektleitung: Prof. Dr. Falk Hiepe, PD Dr. Thomas Dörner

Prof. Dr. Falk Hiepe

Medizinische Klinik mit Schwerpunkt Rheumatologie und Klinische Immunologie
Universitätsklinikum Charité
Schumannstr. 20/21

10117 Berlin

Tel.: 030 450 513 012
Fax: 030 450 513 922
e-Mail: falk.hiepe@charite.de

Rationale und Ziel 

Obwohl eine Reihe von serologischen Parametern mit der Krankheitsaktivität eines SLE korrelieren, werden Exazerbationen nicht frühzeitig und verlässlich genug erkannt, bevor Organschäden eingetreten sind. Im Rahmen dieser Studie soll die Vielzahl der Autoantikörper, Zytokindysregulationen und Defekte der zellulären Immunabwehr bei SLE in einer Datenbank erfasst werden. Mit Hilfe eines speziellen Klassifikationsverfahrens will Prof. Hiepe Risikoindikatoren für eine bevorstehende Exazerbation identifizieren und anschließend klinisch testen. Bei Verfügbarkeit solcher Indikatoren wären frühzeitige therapeutische Interventionen möglich, die dazu beitragen können, dass Organschäden verhindert werden.

Außerdem hat Prof. Hiepe eine Datenbank zur Ermittlung von Risikofaktoren für die Entstehung eines kongenitalen Herzblocks bei Kindern angelegt, in der bis jetzt deutschlandweit 31 Fälle erfasst sind. Von dem Vergleich von SLE-Müttern mit gesunden und SLE-Müttern mit Herzblock-Kindern erwartet der Wissenschaftler Aufschluss über die ätiopathogenetischen Faktoren des kongenitalen Herzblocks. In einer kontrollierten Studie soll außerdem die Wirkung von Präventivmaßnahmen wie Dexamethason oder Antikörper-Eliminierungsverfahren auf die Entwicklung eines Herzblocks geprüft werden.

Methoden 

Die Analyse der zellulären Parameter erfolgt mittels Zytofluometrie und Immunhistologie unter Verwendung monoklonaler Antikörper, für die Analyse serologischer Faktoren werden Mikrochips eingesetzt, die die gleichzeitige Testung zahlreicher Autoantikörper ermöglichen. Die Auswertung erfolgt mit einem speziellen Klassifizierungsverfahren.

Eigene Vorarbeiten 

Die Arbeitsgruppe von Prof. Hiepe beschäftigt sich schon lange mit der diagnostischen und therapeutischen Bedeutung von Antikörpern beim SLE. Ein Haupt-Zielantigen wurde von den Berliner Forschern identifiziert. Außerdem entwickelten sie einen Anti-Nukleosomen-ELISA, der gut mit der klinischen Krankheitsaktivität korreliert. Daneben hat Prof. Hiepe in Einzelfällen bereits Maßnahmen der Prävention eines kongenitalen Herzblocks bei Autoantikörper-positiven Müttern erfolgreich angewandt.

Studie 7: Der Einfluss der Betreuungsintensität auf die Prognose der frühen rheumatoiden Arthritis 

Projektleitung: Dipl-Psych. Gisela Westhoff, PD Dr. Angela Zink

Gisela Westhoff
Forschungsbereich Epidemiologie
Deutsches Rheuma-Forschungszentrum
Schumannstr. 21/22

10117 Berlin

Tel.: 030 28460 637
Fax: 030 28460 626
e-Mail: westhoff@drfz.de

Rationale und Ziel 

Es ist in der Rheumatologie unumstritten, dass jeder Patient mit gesicherter rheumatoider Arthritis (RA) zumindest rheumatologisch mitbetreut werden muss. Es gibt aber keine verbindlichen Standards, wie und in welcher Intensität die Mitbetreuung erfolgen sollte. Auch gibt es bislang keine verlässlichen Daten zu Kosten und Behandlungsergebnissen in Abhängigkeit von der Betreuungsintensität. In dieser prospektiven Studie soll nun geklärt werden, inwiefern eine kontinuierliche fachspezifische rheumatologische Mitbetreuung zu besseren Ergebnissen hinsichtlich der Funktion und der radiologischen Krankheitsprogression beiträgt.

Methoden 

Seit Januar 2000 werden aus 50 kooperierenden Kliniken und Praxen RA-Patienten mit einer Krankheitsdauer unter zwei Jahren rekrutiert, die nach einer initialen Untersuchung und Dokumentation durch einen Rheumatologen über insgesamt drei Jahre alle sechs Monate angeschrieben werden. In einem Fragebogen machen die Patienten Angaben zu ihrer Krankheitsaktivität und Funktion, zur aktuellen Therapie und Inanspruchnahme von Spezialisten, zu Nebenwirkungen, Arbeitsunfähigkeiten, Krankenhausaufenthalten und Berentungen. Anfang 2002 waren bereits 1075 Patienten in die Studie aufgenommen. Schon jetzt zeichnet sich ab, dass eine Basistherapie, die zu Beginn bei allen Patienten initiiert wurde, nur bei fachrheumatologischer Betreuung zuverlässig weitergeführt wird. Hausärzte setzen diese wichtige, aber aufwändig zu überwachende Therapie in vielen Fällen rasch wieder ab.

Eigene Vorarbeiten 

Die Arbeitsgruppe am DRFZ hat große Erfahrung in der Durchführung rheumaepidemiologischer Kohortenstudien und multizentrischer Beobachtungsstudien. Die in der Kerndokumentation etablierte Zusammenarbeit mit den Regionalen Rheumazentren Zentren war die Basis für eine erfolgreiche Rekrutierung von Patienten.

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Schlussbemerkung 

Die enge Verbindung von rheumatologischer Klinik und Forschung in Berlin ist einzigartig. Trotz der vielen Beteiligten und der unterschiedlichen Aufgaben verläuft die Zusammenarbeit offenbar ohne größere Reibungsverluste. Die zahlreichen Verflechtungen hinterlassen beim neutralen Beobachter den Eindruck einer großen, aber gut eingespielten Familie. Durch das Kompetenznetz Rheuma zieht sich die Berliner Beteiligung wie ein roter Faden, der dem Ganzen ein Gerüst gibt.

Unverständlich bleibt angesichts dieser vorbildlichen Infrastruktur nur, warum die Kassenärztliche Vereinigung Berlin ausgerechnet die Schnittstelle zur ambulanten Patientenversorgung, die niedergelassenen Rheumatologen, sträflich vernachlässigt. Deren Perspektiven sind in Berlin so schlecht, dass viele in die Hausarzttätigkeit abwandern oder den Praxisbetrieb einstellen müssen.

Ansprechpartner:
Dr. Cornelia Rufenach
Leiterin der Geschäftsstelle Kompetenznetz Rheuma
am Deutschen Rheuma-Forschungszentrum
Schumannstr. 21/22
10117 Berlin

Tel.: 030 450 513 372
Fax:  030 450 513 988
e-Mail: kn.rheuma@drfz.de

Dr. Cornelia Stolze
Pressestelle Kompetenznetz Rheuma