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Empfehlungen der Deutschen Gesellschaft für Rheumatologie zur Therapie der rheumatoiden Arthritis mit dem Interleukin-1-Rezeptorantagonisten Anakinra (KINERET ®) (Stand Juli 2002)
Kommission Pharmakotherapie der Deutschen Gesellschaft für Rheumatologie (in Anlehnung an „Updated Consensus Statement on Biologic Agents for the Treatment of Rheumatoid Arthritis and Other Rheumatic Diseases", Ann Rheum Dis, 2002, in press)
I. Voraussetzungen für die Therapie mit Interleukin-1 hemmenden Substanzen
1. Gesicherte Diagnose einer rheumatoiden Arthritis (chronischen Polyarthritis)
2. Trotz sachgerechter Behandlung weiterhin aktive Erkrankung (DAS > 3,2 und/oder deutliche radiologische Progression), d.h. Versagen zumindest zweier konventioneller Basistherapeutika, eines davon Methotrexat; diese Therapie sollte allein oder in Kombination in adäquater Dosis über einen ausreichend langen Zeitraum (in der Regel 6 Monate) erfolgt sein. Derzeit ist in Deutschland Anakinra nur in Kombination mit MTX zugelassen.
3. Kontinuierliche Mitbetreuung und Dokumentation durch einen internistischen Rheumatologen oder eine internistisch rheumatologische Abteilung unter Verwendung validierter Messinstrumente (Disease Activitiy Score (DAS), Health Assessment Questionnaire (HAQ), visuelle Analogskalen, serologische Entzündungsparameter).
II. Hintergrund
Die rheumatoide Arthritis (RA, chronische Polyarthritis) ist eine schwerwiegende Erkrankung, die mit anhaltenden Schmerzen einhergeht und zu Gelenkdestruktionen, Verlust an Lebensqualität, schweren Behinderungen, Arbeitsunfähigkeit und Verkürzung der Lebenserwartung führen kann. Die RA verursacht erhebliche direkte und indirekte Kosten für das Gesundheitssystem und die Gesellschaft.
1. Allgemeines zur Basistherapie
Es gibt heute eine Reihe wirksamer Medikamente (sog. Basistherapeutika), die allein oder in Kombinationen die Symptome der Erkrankung lindern, Gelenkdestruktion und Funktionsverlust verzögern oder aufhalten und die Lebensqualität verbessern können. Da diese Medikamente bei vielen Patienten nicht ausreichend wirksam sind und nicht selten wegen Nebenwirkungen abgesetzt werden müssen, sind neue Therapieformen mit geprüfter Wirksamkeit als Alternative erwünscht.
2. Pathophysiologischer Hintergrund zur Interleukin-1-Hemmung
Der Interleukin-1-Rezeptorantagonist Anakinra ist mit Ausnahme der fehlenden Glykosilierung und eines zusätzlichen Methioninrestes mit dem physiologischen Rezeptorantagonisten identisch. Er bindet kompetitiv zu Interleukin-1 an den Interleukin-1-Rezeptor auf humanen Zellen und verhindert damit die Wirkung von Interleukin-1. Dieses spielt eine wichtige Rolle bei der Aktivierung chronischer Entzündungsprozesse im Gelenk und trägt so zur Gelenkzerstörung bei. Die Gabe eines Interleukin-1- Rezeptorantagonisten erscheint daher bei der RA unter pathophysiologischen Gesichtspunkten sinnvoll.
3. Ergebnisse klinischer Studien
In einer doppelblinden, 24-wöchigen Dosisfindungsstudie an 472 Patienten erreichten in der höchsten Dosisgruppe (150 mg/Tag) 43% der Patienten einen ACR-20-Response gegenüber 27% in der Placebo-Gruppe. Darüberhinaus wurde eine Verlangsamung der radiologischen Progredienz in den Verumgruppen bereits in den ersten 24 Wochen beobachtet, die sich in einer Verlängerungsstudie über weitere 24 Wochen noch deutlicher zeigte. – Diese Ergebnisse wurden in einer doppelblinden, placebo-kontrollierten Studie mit 100 mg Anakinra/Tag bestätigt. – Bei 419 nicht ausreichend auf MTX ansprechenden Patienten wurde Anakinra in unterschiedlichen Dosierungen oder Placebo zusätzlich gegeben. Bei einer Dosis von 1 mg/kg Körpergewicht zeigte sich ein signifikanter Unterschied zugunsten der Verumgruppe im ACR 20 und ACR 50 Kriterium. Klinische Wirkung und Besserung der BSG und des CRP sind meist bereits nach 4 Wochen Therapiedauer erkennbar.
Aufgrund der Daten der publizierten Zulassungsstudien ist der Anteil von Respondern nach den ACR Kriterien geringer als bei den TNF-Blockern, Daten aus direkten Vergleichsstudien mit anderen krankheitsmodifizierenden Wirkstoffen in Hinblick auf die Wirkstärke existieren bisher jedoch nicht.
4. Nebenwirkungsprofil
Die FDA-Zulassung wurde mit einer Datenbasis von 2531 behandelten Patienten mit kumuliert 1872 Patientenjahren beantragt. Bei klinischen Prüfungen traten schwere Infektionen, besonders Pneumonien, Phlegmonen und Gelenkinfektionen bei 1,8% der Patienten gegenüber 0,7% in den Placebo-Gruppen auf. Reaktivierungen einer latenten Tuberkulose, wie sie unter TNF-alpha-Inhibitoren vorkommt, wurden bisher nicht beobachtet. Die in bis zu 70% der Patienten auftretenden Reaktionen an der Injektionsstelle erfordern teilweise eine Lokaltherapie mit steroidhaltigen Salben, bedingen aber in der Regel kein Absetzen der Behandlung und verschwinden meist nach Ablauf eines Monats von selbst. Neutropenien unter 1.5/nl traten bei 2,4% der Patienten auf. Zur Langzeitanwendung liegen keine ausreichenden Erfahrungen vor.
5. Wer sollte die Behandlung durchführen?
Wegen der differenzierten Indikationsstellung und der Notwendigkeit der kompetenten Überwachung von Wirksamkeit und Verträglichkeit sollte die Behandlung mit derartigen Wirkstoffen durch Ärzte eingeleitet werden, die eigene Erfahrungen in der Diagnostik, klinischen Untersuchung, Langzeitdokumentation und in der Behandlung von Patienten mit entzündlich-rheumatischen Erkrankungen, insbesondere auch mit immunmodulierenden Wirkstoffen, besitzen. Das ist bei Erwachsenen in der Regel ein internistischer Rheumatologe oder eine internistisch-rheumatologische Abteilung. Die Überwachung der Therapie und ihre Erfolgsbeurteilung sollte – zumindest alle 3-6 Monate - ebenfalls durch diese Ärzte erfolgen.
III. Dosierung
Die Dosierung (in Kombination mit Methotrexat) erfolgt nach den Richtlinien der Fachinformation.
IV. Untersuchungen
Eingangsuntersuchung:
Allgemeinstatus
Gelenkstatus: Lokalisation und Zahl der geschwollenen und druckdolenten Gelenke (mit Erhebung relevanter validierter Aktivitäts- und Funktionsscores)
Laboruntersuchungen: BSG, C-reaktives Protein, großes Blutbild, SGOT, AP, Kreatinin
Röntgenbild der betroffenen Gelenke (falls nicht innerhalb der letzten 3 Monate erfolgt)
Verlaufsparameter
Laboruntersuchungen: Sicherheits- und Aktivitätsparameter nach 2 und 4 Wochen, nach 2 und 3 Monaten, danach vierteljährlich.
Klinisch-rheumatologische Dokumentation (mit validierten Aktivitätsscores) in der Regel nach 3, 6 und 12 Monaten, danach jährlich
Röntgenbilder relevanter Gelenke jährlich
V. Kontraindikationen und Abbruchgründe
Da Anakinra nur in Kombination mit Methotrexat zugelassen ist, sind auch die für MTX geltenden Empfehlungen zur Therapie-Überwachung und Kontraindikationen zu berücksichtigen.
Anakinra sollte beim Vorliegen oder Auftreten schwerer Infektionen nicht eingeleitet, respektive abgesetzt werden. Die Behandlung sollte erst nach Ausheilen des Infektes wieder aufgenommen werden.
Eine schwere Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min) sowie eine vorbestehende Neutropenie sind Kontraindikationen. Bei Neuauftreten einer Neutropenie sollte die Therapie abgebrochen werden.
Eine Vakzination mit Lebendimpfstoffen während der Therapie sollte nicht erfolgen.
Bezüglich der Anwendung von Anakinra in der Schwangerschaft liegen bisher keinerlei Daten vor, eine sichere Kontrazeption während der Therapie wird empfohlen.
Ob die Tumorabwehr durch Interleukin-1-Blockade beeinträchtigt wird, ist nicht bekannt. Deshalb ist bei Vorliegen von Lymphomen, lymphoproliferativen Erkrankungen und anderen Tumoren besondere Vorsicht geboten.
Da in einer Studie, in der Anakinra kombiniert mit TNF-alpha-Antagonisten gegeben wurde, in der Gruppe mit Kombinationstherapie deutlich mehr Infektionen als in der Placebo-Gruppe beobachtet wurden, kann diese Kombination ausserhalb klinischer Studien bisher nicht empfohlen werden.
Zum Einsatz von IL-1-Inhibitoren vor, während und nach operativen Eingriffen liegen keine ausreichenden Erfahrungen vor. Das Vorgehen sollte von der jeweiligen Situation abhängig gemacht werden.
Wegen der noch unbekannten langfristigen Auswirkungen der anti-IL1-Behandlung ist eine systematische Sammlung von Langzeitdaten und deren Analyse erforderlich. Hierzu wurden nationale und internationale Register etabliert.
Die Behandlung ist wegen unzureichender Wirksamkeit abzubrechen, falls es nicht innerhalb von 8-12 Wochen zu einer signifikanten dokumentierbaren Besserung der klinischen und labormedizinischen Aktivitätsparameter gekommen ist.
VI. Weitere Indikationen:
Zu Wirksamkeit und Toxizität IL1-inhibierender Wirkstoffe bei anderen rheumatischen Erkrankungen als der rheumatoiden Arthritis liegen keine ausreichenden Daten vor.
VII. Literatur
Dinarello CA. The role of interleukin-1 receptor antagonist in blocking inflammation mediated by interleukin-1. New Engl J Med (2000) 343:732-734.
Bresnihan B, Alvaro-Gracia JM, Cobby M, Doherty M, Domljan Z, Emery P, Nuki G, Pavelka K, Rau R, Rozman B, Watt I, Williams B, Aitchison R, McCabe D, Musikic P. Treatment of rheumatoid arthritis with recombinant human interleukin-1 receptor antagonist. Arthritis Rheum (1998) 41:2196-2204.
Jiang Y, Genant HK, Watt I, Cobby M, Bresnihan B, Aitchison R, McCabe D. A multicenter, doubleblind, dose-ranging, randomized, placebo-controlled study of recombinant human interleukin-1 receptor antagonist in patients with rheumatoid arthritis: radiologic progression and correlation of Genant and Larsen scores. Arthritis Rheum (2000) 43:1001-1009.
Cohen S, Hurd E, Cush J, Schiff M, Weinblatt ME, Moreland LW, Kremer J, Bear MB, Rich WJ, McCabe D. Treatment of rheumatoid arthritis with anakinra, a recombinant human interleukin-1 receptor antagonist, in combination with methotrexate: results of a twenty-four-week, multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Arthritis Rheum (2002) 46:614-624. |
Datum: 13.09.2002 |
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