Die Off-Label-Verordnung von TNFa-Blockern für Spondylarthropathie (SpA)-Patienten im Lichte des jüngsten Urteils des Bundessozialgerichts

Prof. Dr. Jochen Sieper, Universitätsklinikum Benjamin Franklin, Berlin

Einleitung

Die Therapie der ankylosierenden Spondylitis (Morbus Bechterew) als dem Prototyp der SpA, aber auch für die anderen SpA, ist unbefriedigend. Speziell für die axialen Manifestationen ist keine wirksame Basistherapie verfügbar, die Symptome lindert und die progrediente Ankylosierung aufhält. Dies ist von besonderer Bedeutung, da die Erkrankung in der Regel in der ersten Lebenshälfte (3.Lebensjahrzehnt) beginnt  und bei einem substantiellen Anteil der Patienten einen chronischen Verlauf mit permanenten Beschwerden nimmt. Gerade für diese Patientengruppe ist die ausgesprochen gute Wirksamkeit der TNFa-Blocker, die als mindestens so gut, wenn nicht sogar besser im Vergleich zur Wirksamkeit bei der rheumatoiden Arthritis anzusehen ist,  ein ganz wichtiger therapeutischer Fortschritt. Auf Grund der hervorragenden Ergebnisse in den publizierten Studien und zum Teil auch als Folge erster eigener Erfahrungen ist der Wunsch vieler Ärzte und Patienten verständlich, TNFa-Blocker bei schweren Verläufen einzusetzen. Da diese Substanzen für diese Indikationen jedoch noch nicht zugelassen sind, gelten sie als sogenannte Off-Label-Therapien. Im folgenden werden die Möglichkeiten der Therapie mit TNFa-Blocker für die Indikation Spondylarthropathien im Licht des jüngsten Urteils des Bundessozialgerichtes diskutiert. Bei den TNFa-Blockern handelt es sich dabei um den monoklonalen Antikörper Infliximab (Remicade) und um den löslichen TNF-Rezeptor Etanercept (Enbrel).

Hintergrund

Vorwiegend auf der Grundlage älterer Urteile des Bundessozialgerichtes haben die gesetzlichen Krankenkasse in jüngster Zeit zunehmend damit begonnen, Anträge auf ‚Sonstigen Schaden’ zu stellen. Ziel eines solchen Antrages ist es, Ärzte für verordnete Arzneimittel in Regreß zu nehmen. Dabei konzentrieren sich die Krankenkassen vor allen Dingen auf die Verordnung nicht zugelassener Arzneimittel und auf Verordnungen, bei denen die betreffenden Medikamente zwar zugelassen, jedoch indikationsfremd eingesetzt werden. Zur Zeit sind vorwiegend Onkologen, HIV/AIDS-Schwerpunktpraxen und Neurologen von Regressverfahren wegen ‚Sonstigen Schaden’ bedroht. Während es früher z.B. in Berlin nur 20-30 solcher Fälle pro Jahr gab, hat sich diese Zahl allein im Jahr 2000 in der Region Berlin auf über 1.000 erhöht. Diese Anträge, die oft schon innerhalb eines halben Jahres nach Verordnung gestellt werden, werden dann von dem Prüfungsausschuss entschieden, der sich aus Vertretern der Kassen und der KV zusammensetzt.

Urteil des Bundessozialgerichts zur Off-Label-Therapie

Auf diesem Hintergrund hat das Urteil zur Off-Label-Therapie des 1. Senats des Bundessozialgerichts vom 19.03.2002 etwas mehr Klarheit gebracht. In diesem Urteil hat das Gericht einen Antrag eines an Multipler Sklerose erkrankten Patienten abgelehnt, der die bereits verauslagten Kosten für verabreichte intravenöse Immunglobuline (Sandoglobin) von seiner gesetzlichen Krankenkasse, der AOK, zurückerstattet bekommen wollte. Als entscheidendes Argument hat das Gericht in der Urteilsbegründung angeführt, dass der Effekt von intravenösen Immunglobulinen bei Multipler Sklerose nicht wissenschaftlich erwiesen sei. Andererseits jedoch wird in der Begründung ausgeführt, dass im medizinischen Alltag offenkundig oft ein dringendes Bedürfnis nach einem zulassungsüberschreitenden Einsatz von Arzneimittel bestehe. Deshalb könne die Leistungspflicht der Krankenkassen zu einer Arzneitherapie außerhalb der zugelassenen Anwendungsgebiete nicht von vornherein verneint werden.

In seinem Urteil definiert das BSG folgende Bedingungen, die erfüllt sein müssen, um eine Off-Label-Verordnung zu rechtfertigen:

1.      Es handelt sich um eine schwerwiegende (lebensbedrohliche oder die Lebensqualität auf Dauer nachhaltig beeinträchtigende) Erkrankung, bei der

2.      keine andere Therapie verfügbar ist und

3.      auf Grund der Datenlage die begründete Aussicht besteht, dass mit dem betreffenden Präparat ein Behandlungserfolg (kurativ oder palliativ) zu erzielen ist.

Der letztere Punkt (Punkt 3) bedeutet, dass Forschungsergebnisse vorliegen müssen, die erwarten lassen, dass das Arzneimittel für die betreffende Indikation zugelassen werden kann. Davon kann ausgegangen werden, (a) wenn entweder die Erweiterung der Zulassung bereits beantragt ist und die Ergebnisse einer kontrollierten Prüfung der Phase III (gegenüber Standard oder Placebo) veröffentlicht sind und eine klinisch relevante Wirksamkeit respektive einen klinisch relevanten Nutzen bei vertretbaren Risiken belegen oder (b) außerhalb eines Zulassungsverfahrens gewonnene Erkenntnisse veröffentlicht sind,  die über Qualität und Wirksamkeit des Arzneimittels in dem neuen Anwendungsgebiet zuverlässige, wissenschaftlich nachprüfbare Aussagen zulassen und (c) auf Grund deren in den einschlägigen Fachkreisen Konsens über einen voraussichtlichen Nutzen in dem vorgenannten Sinne besteht.

Im folgenden werden diese Punkte für eine mögliche Therapie mit den beiden TNFa-Blockern Infliximab und Etanercept für die einzelnen Erkrankungen aus der Gruppe der Spondylarthropathien diskutiert, wobei die Behandlung der ankylosierenden Spondyilits mit Infliximab beispielhaft dargestellt wird.Beide Präparate sind für die RA zugelassen und damit in Deutschland verkehrsfähige Fertigarzneumittel. 

Therapie der ankylosierenden Spondylitis mit Infliximab (Remicade) unter Anwendung der Kriterien des Bundessozialgerichtes

1. Vorliegen einer lebensbedrohlichen Erkrankung bzw. einer Erkrankung, welche die Lebensqualität auf Dauer nachhaltig beeinträchtigt: Patienten mit einer aktiven ankylosierenden Spondylitis sind in der Regel jung und eine Subgruppe leidet unter anhaltenden intensiven Schmerzen bei Tag und Nacht im Bereich der Wirbelsäule und des Beckens. Bei aktiver Form ist der Schlaf gestört und die Wirbelsäulenbeweglichkeit stark eingeschränkt. Extraspinale Manifestationen wir Arthritis, Enthesitis oder Uveitis können vorliegen. Nur die Subgruppe der Patienten mit einer starken  Aktivität ihrer Erkrankung kommt für diese neue Therapie in Frage. Die vorläufige Kriterien für die Identifizierung therapiebedürftiger Patienten ist in diesem Heft der Z Rheumatol (Empfehlungen der Deutschen Gesellschaft für Rheumatologie zur Therpie mit TNFa-hemmenden Substanzen bei entzündlich-rheumatischen Erkrankungen) abgedruckt.

2. Keine andere Therapie ist verfügbar bzw. Therapiemöglichkeiten sind ausgeschöpft: Die einzige etablierte Therapie für Patienten mit ankylosierender Spondylitis besteht aus nicht-steroidalen Antirheumatika, die bei 50-80% der Patienten einen recht guten anti-entzündlichen und schmerzlindernden Effekt haben. Anders als bei anderen rheumatischen Erkrankungen sind Glukokortikoide in der Regel nicht gut wirksam oder nur in sehr hohen Dosen wie 50 mg/Tag Prednisolonäquivalent. Die in der Therapie der rheumatoiden Arthritis eingesetzten und dort sehr erfolgreichen Basistherapeutika wie Methotrexat, Sulfasalazin, Azathioprin, Leflunomid, Gold und andere haben keinen erwiesenen Effekt auf die Symptomatik und den Krankheitsverlauf  (der spinalen Manifestationen) der Patienten mit ankylosierender Spondylitis. In der Regel haben diese Patienten jedoch 1 oder mehrere der oben erwähnten Basistherapeutika (trotz des nicht erwiesenen Effektes bei dieser Erkrankung) erhalten. Die jeweils erfolglose Therapie sollte für den jeweiligen Patienten bei Indikationsstellung ausführlich dokumentiert und dargestellt werden.

3a. Eine Zulassung für die Indikation muss absehbar sein:

Auf Grundlage der bisher durchgeführten Studien (s. 3b) wurde von der Fa Schering-Plough (Mutterfirma von ESSEX-Pharma) im Mai 2002 die Zulassung bei der europäischen Zulassungsbehörde EMEA (Eurpean Agency for the Evaluation of Medicinal Products) beantragt. Vor ca. 1 Jahr hatte zu diesem Thema eine Anhörung bei der EMEA stattgefunden, die in der Aufforderung eines formellen Antrages zur Zulassung für die Indikation „ankylosierende Spondylitis“ mündete.

3b. Die anzuwendende Therapie muss sich nach den Regeln der Evidence-Based-Medicine als effektiv herausgestellt haben:

Zur Therapie der ankylosierenden Spondylitis mit Infliximab liegen z.Zt. 2  Placebo-kontrollierte, randomisierte und publizierte (Phase III)-Studien an insgesamt 110 Patienten vor und insgesamt (Placebo-kontrolliert und offene Studien) wurden bisher die Ergebnisse einer Behandlung von ca. 200 AS-Patienten publiziert. Für alle Studien gilt, dass eine dramatische Besserung der Symptomatik bei den Patienten beobachtet wurde, im Durchschnitt fand sich eine  50-80%ige Besserung der Ausgangsaktivität. Die erste (deutsche) multizentrische Placebo-kontrollierte Studie an 70 Patienten mit ankylosierender Spondylitis zeigte nach 3monatiger Behandlung bei 50% der Patienten eine mindestens 50%ige Besserung des Aktivitätsparameters. Diese Studie wurde Anfang April in der Zeitschrift  The Lancet publiziert (Braun et al 2002). Diese 70 Patienten wurden dann zunächst für ein weiteres Jahr mit dieser Substanz behandelt. Hier zeigte sich, dass der gleiche Effekt über 54 Wochen erhalten bleibt. Diese 1-Jahresdaten wurden  bei der EMEA eingereicht. Die Publikation der 1-Jahresdaten befindet sich in Vorbereitung. Zur Zeit werden die Patienten aus dieser Studie im 2. Jahr unter Therapie beobachtet. Die Ergebnisse über das 2. Jahr werden Ende 2002 vorliegen. Eine zweite Placebo-kontrollierte Studie mit 40 Patienten wurde im März 2002 publiziert (van den Bosch et al, 2002). Weiterhin gibt es eine Reihe von offenen Studien. Damit ist die hohe Effektivität von Infliximab in der Behandlung der ankylosierenden Spondylitis wissenschaftlich zweifelsfrei belegt.

3c Konsens in einschlägigen Fachkreisen über einen voraussichtlichen Nutzen in dem vorgenannten Sinne besteht.

Im Januar 2002 wurde in Berlin ein Internationaler Workshop zu neuen Therapieoptionen bei der Ankylosierenden Spondylitis unter Teilnahme aller namhaften europäischen und amerikanischen Experten auf Gebiet der ankylosierenden Spondylitis einschließlich eines Vertreters der amerikanischen Arzneimittelzulassungsbehörde FDA (Food and Drug Administration) durchgeführt. Es bestand hier eine sonst selten anzutreffende Einmütigkeit bezüglich der ausgesprochen guten Wirksamkeit von Infliximab bei der ankylosierenden Spondylitis für schwere Fälle mit hoher Krankheitsaktivität. Das Ergebnis dieses Workshops wird in einem eigenen Supplementheft der Zeitschrift ‚Annals of Rheumatic Diseases’ im Oktober/November 2002 publiziert werden.

Nutzen/Risiko-Verhältnis einer Therapie der ankylosierenden Spondylitis mit Infliximab

Anfang Februar 2002 erschien ein sogenannter ‚Roter Hand-Brief’ der Firmen Essex Pharma GmbH und Centocor und eine Information des Paul-Ehrlich-Instituts zu schweren Nebenwirkungen unter einer Therapie mit Infliximab, verbunden mit dem Hinweis, dass die Anwendung von Infliximab bei anderen Indikationen (außer rheumatoider Arthritis und Morbus Crohn) nur innerhalb von klinischen Prüfungen erfolgen sollte. Als Hintergrund für die Mitteilung sind folgende Informationen von Relevanz: Bis zum 31.12.2001 waren dem Paul-Ehrlich-Institut 29 Todesfälle unter einer Therapie mit Infliximab in Deutschland gemeldet worden. davon waren allein 10 Todesfälle nach Off-Lable-Use aufgetreten, 7 nach Behandlung einer GVHD (graft versus host disease) im Rahmen von Transplantationen und 3 Fälle im Rahmen anderer schwerer Krankheitsverläufe als ‚Ultima Ratio-Therapie’. Weiterhin traten unter einer Therapie mit Infliximab gehäuft Fälle einer reaktivierten Tuberkulose auf. Dies hat zur Konsequenz, dass zur Zeit vor Einleitung einer Therapie mit Infliximab ein Screening auf das Vorhandensein einer latenten Tuberkulose erfolgen soll (s.a. Empfehlungen der DGRh in diesem Heft). Ob es nach der Einführung dieses Tuberkulose-Screenings weiterhin zu einem gehäuften Auftreten von Tuberkulosefällen kommt, kann zu dem jetzigen Zeitpunkt nicht beantwortet werden. Zur Zeit werden Behandlungen weltweit von ca. 200.000 Patienten mit Infliximab (Therapie der rheumatoiden Arthritis und des M. Crohn) und von ca. 150.000 Patienten mit Enbrel (Therapie der rheumatoiden Arthritis, der juvenilen rheumatoiden Arthritis und der Psoriasis-Arthritis) überblickt. Für beide Substanzen wurden unter Therapie etwas über 200 Todesfälle berichtet, wobei z. Zt die Frage nicht beantwortbar ist, ob ein Unterschied zwischen den beiden Substanzen oder im Vergleich zu anderen Therapien bei diesen Erkrankungen bezüglich des Auftretens von Todesfällen vorliegt.

Patienten mit einer ankylosierenden Spondylitis sind in der Regel, im Unterschied zu Patienten mit rheumatoider Arthritis oder Morbus Crohn, nicht oder im geringeren Maße begleitend oder vor einer Therapie mit TNFa-Blockern mit immunsuppremierender Therapien wie Glukokorticoiden oder Basistherapeutika  behandelt worden. Daher und auf Grundlage der bisher durchgeführten Studien ist es unwahrscheinlich, dass das Infektionsrisiko bei Patienten mit ankylosierender Spondylitis höher ist als bei Patienten mit rheumatoider Arthritis oder Morbus Crohn. Bei der Verschickung des ‚Rote Hand-Briefes’ lag die Auswertung der Nebenwirkungen einer Infliximab-Therapie bei ankylosierender Spondylitis noch nicht vor. Auf Grund des positiven Nutzen/Risiko-Verhältnisses nach Auswertung der Daten, die im Rahmen der oben zitierten Studien vorgelegt wurden, erfolgte dann ja Ende Mai der Antrag auf Indikationserweiterung bei der europäischen Zulassungsbehörde EMEA. Über die oben aufgeführten potenziellen Nebenwirkungen (s.a. Empfehlungen der DGRh in diesem Heft), wie sie bei der Behandlung der rheumatoiden Arthritis und des Morbus Crohn aufgetreten sind, müssen ankylosierende Spondylitis-Patienten im Falle einer Off-Label-Therapie selbstverständlich ausführlich aufgeklärt und diese Aufklärung gut dokumentiert werden.

Therapie der ankylosierenden Spondylitis mit Etanercept (Enbrel) unter Anwendung der Kriterien des Bundessozialgerichtes

Für Patienten mit ankylosierender Spondylits kommt auch eine Therapie mit Etanercept (Enbrel) in Frage. Die Studienlage ist zwar nicht ganz so gut, aber die bisher durchgeführten Studien zeigen einen ähnlich guten Effekt im Vergleich zu Infliximab unter Verwendung einer Dosis von 25mg 2x/Woche s.c.. Dabei handelt es sich um eine offene Studie an 10 Patienten (Marzo-Ortega 2002), um  eine Placebo-kontrollierte im New England Journal of Medicine publizierte Studie an 40 Patienten über 4 Monate mit einer nachfolgenden offenen Therapie über weitere 6 Monate (Gorman 2002) und um eine deutsche Placebo-kontrollierte mit 30 Patienten (Manuskript in Vorbereitung). Diese Möglichkeit ist jedoch zum jetzigen Zeitpunkt (Juli 2002) für die Praxis kaum von Bedeutung, da auf Grund von Lieferschwierigkeiten für dieses Medikament im Augenblick eine Neuverordnung nicht möglich ist.

Therapie der Psoriasis-Arthritis mit Etanercept (Enbrel) unter Anwendung der Kriterien des Bundessozialgerichtes

Ähnlich wie die rheumatoide Arthritis sprechen eine größere Anzahl von Patienten mit Psoriasisarthritis auf sogenannte Basistherapien an. Für therapierefraktäre Patienten hat sich aber gezeigt, dass eine Behandlung mit TNFα-Blockern sehr effektiv ist. Hier ist vor allen Dingen die Placebo-kontrollierte Studie an 70 Patienten mit dem TNFα-Blocker Etanercept (Enbrel) zu erwähnen (Mease 2000), die in der Zeitschrift The Lancet publiziert worden ist. Auf der Grundlage dieser Studie erfolgte im Januar 2002 in den USA die Zulassung für die Indikation „Psoriasis-Arthritis“ durch die amerikanische Zulassungsbehörde FDA. Nach Aussage von Kassenvertretern wird eine Verordnung bei Zulassung in einem Zulassungsgebiet mit ähnlichen Qualitätskriterien wie den deutschen/europäischen (und das trifft für die USA zu) in der Regel akzeptiert. Diese Möglichkeit ist jedoch zum jetzigen Zeitpunkt (Juli 2002) für die Praxis kaum von Bedeutung, da auf Grund von Lieferschwierigkeiten für dieses Medikament im Augenblick eine Neuverordnung nicht möglich ist. Ein Zulassungsantrag für den europäischen Raum für die Indikation Psoriasis-Arthritis befindet sich in Vorbereitung.

Therapie der Psoriasis-Arthritis mit Infliximab (Remicade) unter Anwendung der Kriterien des Bundessozialgerichtes

Offene Studien belegen, dass Infliximab ähnlich effektiv ist wie Etanercept. Hier wird z.Zt. eine internationale Placebo-kontrollierte Studie zur Therapie der Psoriasis-Arthritis mit Infliximab ausgewertet. Von daher ist die augenblickliche Evidenz entsprechend  der oben dargestellten Kriterien noch nicht so gut. Dies kann sich aber in den nächsten Monaten ändern, zumal eine Vorstellung der Daten auf dem diesjährigen amerikanischen Rheumatologen-Kongreß vorgesehen ist.

Therapie anderer Spondylarthritiden mit TNFa-Blockern unter Anwendung der Kriterien des Bundessozialgerichtes

Auf Grundlage kleinerer Studien zur Therapie der undifferenzierten Spondylarthropathien mit Infliximab (van den Bosch 2000a, Brandt 2002) oder mit Etanercept (Marzo-Ortega 2001) oder der rheumatischen Manifestationen bei Morbus Crohn mit Infliximab (van den Bosch 2002b) und auf der Grundlage einzelner Fallberichte einer Behandlung von chronischen reaktiven Arthritiden mit TNFa-Blockern ist zwar auch bei diesen Erkrankungen eine gute Wirksamkeit zu erwarten. Die augenblickliche Datenlage erfüllt jedoch die im Urteil des Bundessozialgerichts formulierten Anforderungen nicht im gleichen Umfang wie bei ankylosierenden Spondylitis. Von daher empfiehlt es sich, Patienten mit diesen Erkrankungen zur Zeit nur innerhalb von Studien mit TNFa-Blockern zu therapieren. 

Konsequenzen für die Praxis

Trotz des o.g. Urteils des Bundessozialgerichts besteht weiterhin eine erhebliche Unsicherheit bezüglich der Verordnung von Off-Label-Therapien in der Ärzteschaft, was sich auch in verschiedenen Publikationen und in den – zum Teil widersprüchlichen - Empfehlungen in den Organen der Ärzteschaft widerspiegelt. So hat die Kassenärztliche Bundesvereinigung im Juli 2002 folgendes Vorgehen bei Off-Label-Therapien jeglicher Art vorgeschlagen: (1) Nach Indikationsstellung durch den Arzt für ein bestimmtes Medikament sollen die Krankenkassen durch den Patienten in Abstimmung mit dem Arzt schriftlich aufgefordert werden, auf einen Antrag auf  Feststellung eines ‚Sonstigen Schadens’ zu verzichten.(2) Falls die Kassen dies ablehnen, soll der Arzt das betreffende Arzneimittel dem Patienten auf einem Privatrezept verordnen. Der Patient soll dann versuchen, vor oder nach Einlösung des Rezeptes, die Kostenerstattung von den gesetzlichen Kassen zu erstreiten, was dann auf die Anrufung des Bundessozialgerichtes hinauslaufen würde.

Berliner Vertreter der gesetzlichen Krankenkassen haben aber bereits zu verstehen gegeben, dass sie im voraus auf einen Antrag auf Feststellung eines ‚Sonstigen Schadens’ nicht verzichten würden und nicht verzichten könnten, da sie einer Überprüfung durch den Prüfungsausschuss nicht vorgreifen könnten. Eine Art „Vorabgenehmigung“ oder „Kostenübernahmezusage“ sei im Sozialrecht nicht vorgesehen und müsse damit allein aus formalrechtlichen Gründen zu einem ablehnenden Bescheid durch die Krankenkasse führen.Außerdem sei die Verordnung auf einem Privatrezept nicht zulässig, da die gesetzlichen Krankenkassen nach dem Sachleistungsprinzip arbeiteten und dabei keine Verordnung auf Privatrezept vorgesehen sei. Darüber hinaus ist es durchaus bedenklich, dem Patienten die Mühen und Kosten für einen solchen Rechtsstreit aufzubürden. Im Einzelfall kann ein solches Vorgehen in Absprache mit dem Patienten aber schon mal erwogen werden.

Auf dem Hintergrund der oben ausführlich dargestellten Datenlage zur Therapie von Spondylarthropathien mit TNFa-Blockern kann abschließend und zusammenfassend folgendes festgestellt werden:

1.       Bezüglich einer Therapie der ankylosierenden Spondylitis mit Infliximab und einer Therapie der Psoriasis-Arthritis mit Enbrel scheinen alle Kriterien des Urteils des Bundessozialgerichtes vom 19.3.2002 erfüllt. In etwas geringerem Maße trifft dies für die Therapie der ankylosierenden Spondylitis mit Etanercept zu.

2.       Von daher müssen die Aussichten als günstig eingeschätzt werden, dass im Falle einen Antrages auf ‚Sonstigen Schaden’ keine Regressforderungen folgen bzw, falls dies doch der Fall sein sollte, ein nachfolgender Rechtsstreit gewonnen wird.

3.       Ein Restrisiko bezüglich eines Regresses kann zum jetzigen Zeitpunkt nicht ausgeschlossen werden.

4.       Im Falle einer Verordnung sollten die Gründe für die Verordnung (Versagen bisheriger Therapien, Aktivität der Erkrankung, Chronizität der Erkrankung, wie weit fortgeschritten) ausführlich dokumentiert werden und eine Verordnung nach den Empfehlungen der Fachgesellschaft folgen, soweit diese vorliegen.

5.       Der Patient muss darüber aufgeklärt werden, dass eine Verordnung ausserhalb einer zugelassenen Indikation erfolgt und dass bisher keine ausreichenden Daten zu Langzeitnebenwirkungen vorliegen. Der Arzt handelt auf eigene Verantwortung mit erweiterter Begründungs- und Dokumentationspflicht in der Patientenakte. Es sollte eine ausführliche, dokumentierte Aufklärung über mögliche Nebenwirkungen erfolgen.

6.       Bei Fortführung der Therapie über einen längeren Zeitraum sollte der Therapieerfolg regelmäßig dokumentiert werden.

7.       Für eine TNFa-Blocker-Therapie der anderen Spondylarthropathien werden zur Zeit die Kriterien dieses Urteils wohl nicht erfüllt. 

Literaturangaben

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Braun J, Brandt J, Listing J, Zink A, Alten R, Golder W, Gromnica-Ihle E, Kellner H, Krause A, Schneider M, Sörensen H, Zeidler H, Thriene W, Sieper J: Treatment of active ankylosing spondylitis with infliximab: a randomised controlled multicentre trial. Lancet. 2002;359:1187-93.

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Marzo-Ortega H, McGonagle D, O’Connor P, Emery P: Efficacy of etanercept in the treatment of the entheseal pathology in resistant spondylarthropathy: a clinical and magnetic resonance imaging study. Arthritis Rheum. 2001;44:2112-7.

Mease PJ, Goffe BS, Metz J, VanderStoep A, Finck B, Burge DJ et al: Etanercept in the treatment of psoriatic arthritis and psoriasis : a randomised trial. Lancet 2000; 29;385-90.

Van den Bosch F, Kruithof E, Baeten D, De Keyser F, Mielants H, Veys EM. Effects of a loading dose regimen of three infusions of chimeric monoclonal antibody to tumour necrosis factor alpha (infliximab) in spondyloarthropathy: an open pilot study.

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Van Den Bosch F, Kruithof E, Baeten D, Herssens A, de Keyser F, Mielants H, Veys EM. Randomized double-blind comparison of chimeric monoclonal antibody to tumor necrosis factor alpha (infliximab) versus placebo in active spondylarthropathy.

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